白介素IL-6信号转导及其通路研究概述

精品文档 1欢迎下载 白介素白介素 IL 6IL 6 信号转导及其通路研究概述信号转导及其通路研究概述 细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质 除此之外 许多细胞因子在 免疫系统之外也具有调节功能 1986 年白介素 IL 6 作为 B 细胞刺激因子被 Kishimoto 组 分子克隆 IL 6 在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白 白介素 IL 6 含有 184 个氨基酸 属于糖基化蛋白质 IL 6 可以由多种类型细胞合成 和分泌 包括单核细胞 T 细胞 成纤维细胞和内皮细胞 IL 6 结合受体有两种 一种是 特异性受体 IL 6R 80kDa I 型跨膜蛋白 另一种是 gp130 是 IL 6 家族细胞因子的所有 成员的常见受体亚单位 gp130 可以在所有细胞表达 但 IL 6R 的表达受到更多的限制 主要发现于肝细胞 嗜中性粒细胞 单核细胞和 CD4 T 细胞 白介素 IL 6 受体 gp130 的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动 经典信号通路和 反式信号通路 见下文 白介素 IL 6 的受体 IL 6R 可以在细胞膜经过蛋白质水解 形成 可溶性的 IL 6R sIL 6R 在人类中 也可以在翻译阶段进行剪接 mRNA 进而产生 sIL 6R 在经典信号通路中 IL 6 与膜上的 IL 6R 结合 随后与结合在细胞膜上的 gp130 结合 启动细胞内信号传导 在 IL 6 反式信号通路中 IL 6 与 sIL 6R 结合 IL 6 和 sIL 6R 的 复合物与细胞膜结合的 gp130 结合 从而引发细胞内信号 白介素 IL 6 是最重要的炎症细胞因子之一 IL 6 在通过膜结合和可溶性受体的信号 传导中是独特的 有趣的是 这两种途径的生物学后果有很大差异 通过膜结合受体的经 典 IL 6 信号通路主要是再生和保护性的 可溶性 IL 6R 的 IL 6 反式信号通路是促炎症的 响应于受体激活的 IL 6 的细胞内信号传导是通过 STAT 依赖和 STAT 独立的信号模块 其由 复杂的调节网络调节 IL 6 的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响 白介素 IL 6 胞内信号通路可以简单的概述为 IL 6 与受体复合物结合后 激活 JAK1 JAK1 磷酸化 gp130 细胞质部分内的酪氨酸残基 这些磷酸酪氨酸基序是 STAT 转录 因子 SOCS3 反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶 SHP2 的募集位点 SHP2 连接到 MAPK 级联 使 Gab1 磷酸化 磷酸化的 Gab1 转移到质膜上 协调正在进行的 MAPK 和 PI3K 活化 Src 家族激酶独立于受体磷酸化并激活 YAP 精品文档 2欢迎下载 白介素 IL 6 信号转导第一步 激活 JAK 大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性 生长因子的受体例外 白介素 IL 6 胞内信号 转导首先激活 Janus 激酶 JAK 开启酶促反应 通过 JAK N 末端的同源结构域内 JH JH7 JH5 的 FERM 结构域介导 与 gp130 相互作用 在受体位点 分别含有富含脯氨酸基序 和疏水基序的膜近端 box1 和 box2 区域 有助于 JAK 和 gp130 的相互作用 IL 6 与受体的 结合后 JAK 通过自磷酸化激活 主要在激酶的 C 末端 JH1 结构域内的激活环的双酪氨酸 基序上 附近定位的所谓的假激酶结构域 JH2 不会发挥酶活性 但对 JH1 具有调节和抑制 作用 白介素 IL 6 激活 Src 家族激酶 IL 6 信号转导过程中除了激活 JAK 激酶外 还可以激活 Src 家族激酶 关于 Src 激酶 的功能首先是在对白血病抑制因子 LIF 信号转导的研究发现的 Src 家族激酶 Hck 与未 分化的胚胎干细胞 ES 细胞中的 LIF 反应 并与 gp130 相互作用 在多发性骨髓瘤细胞 中也证实了 Src 家族激酶与 gp130 的相互作用 IL 6 诱导 Hck 和 Lyn 与 gp130 相互作用 Src 激酶 HcK Lyn Fyn 的随后激活 Hck 有助于 IL 6 信号传导和 IL 6 依赖性增殖 此外 Hck 响应于 IL 6 介导多位点对接蛋白 Gab1 的酪氨酸磷酸化 由于 Hck 主要在造血 细胞中表达 因此在非造血细胞中 其他 Src 激酶是否在 IL 6 信号传导中占据了 Hck 的功 能 这一点尚待阐明 Src 激酶 Btk 和 Tec 也参与造血 发现与 gp130 相互作用 白介素 IL 6 激活 STAT 分子 活化的 JAK 激酶磷酸化 gp130 细胞质部分内的酪氨酸基序 募集到 gp130 的最突出的 蛋白质是信号转导和转录激活因子 STAT STAT3 和 在一定程度上 STAT1 的转录因子 典型的 JAK STAT 信号通路 STAT1 或 STAT3 单体与酪氨酸基序结合 STAT 因子的酪氨酸磷 酸化 酪氨酸磷酸化的 STAT1 和 或 STAT3 形成同源二聚体或异源二聚体 随后将 STAT 二 聚体转运入细胞核 在核中 STAT 二聚体结合 IL 6 诱导型基因启动子的增强子元件 白介素 IL 6 激活独立的 STAT3 信号通路 除 STAT 之外 IL 6 还激活 MAPK 级联和 PI3K 信号通路 STAT3 和 MAPK 激活之间的平 衡对于生物体的体内平衡和细胞增殖至关重要 这种平衡由 gp130 的细胞质酪氨酸基序调 节 这种受体基序消除酪氨酸磷酸化 增加 IL 6 依赖性 STAT3 活化 降低 MAPK 激活 导 精品文档 3欢迎下载 致胃腺瘤 自身免疫性关节炎和增强的 Th1 细胞因子表达 反之 酪氨酸磷酸化会限制 STAT3 激活 促进 MAPK 激活 导致急性期基因表达降低和 Th2 细胞因子表达增加 最后 两种途径的阻断都会引起急性期反应和血小板减少 而 STAT3 和 MAPK 的激活与脾肿大和血 小板增多症有关 白介素 IL 6 信号转导的反向调节 IL 6 信号转导通过 gp130 细胞质部分内的酪氨酸基序 759 的磷酸化来负调节 可以结 合两种蛋白质 SHP2 和 SOCS3 并独立地起作用以抑制 JAK STAT 信号传导 而磷酸酶 SHP2 通过去磷酸化磷酸酪氨酸基序使信号成分失活 JAK 抑制剂 SOCS3 干扰受体活化 SHP2 是一种蛋白酪氨酸磷酸酶 在其 N 末端区域内含有两个 SH2 结构域 在非活动状 态下 最多的 N 端 SH2 结构域覆盖磷酸酶的活性位点 该酶通过 SH2 结构域与受体或多位 点对接蛋白 例如 gp130 Gab1 中的磷酸酪氨酸基序结合而激活 随后发挥催化作用 SHP2 突变体不能结合 gp130 或缺乏磷酸酶活性的表达 引起 IL 6 信号传导增加 证明 SHP2 对 IL 6 信号传导的负调控的影响 SOCS3 还结合 gp130 内的磷酸酪氨酸基序 759 以抑制 IL 6 信号传导 SOCS3 蛋白是 JAK 激酶的反馈抑制剂 并且被 IL 6 快速诱导 SOCS3 的快速诱导和周转解释了 IL 6 信号 的瞬时动力学 关于持续或短暂 IL 6 信号的影响的详细的体内研究证明了 SOCS3 反馈抑制 对炎症调节的意义 在缺乏 SOCS3 反馈抑制作用下 IL 6 诱导 STAT3 的持续激活 并在巨 噬细胞中发挥抗炎 IL 10 样反应 SOCS3 主要通过其结合和抑制 JAK 激酶催化结构域的短 激酶抑制区 KIR 发挥抑制活性 因此 SOCS3 JAK 激酶和 gp130 形成三角形相互作用 其中三种蛋白质中的每一种都与两种其它蛋白质相互作用 IL 6 可以通过两种不同的途径起作用 这些途径使用膜结合和可溶性 IL 6R 虽然通 过膜结合的 IL 6R 的经典信号传导被认为主要是保护性和再生性的 但 IL 6 反式信号传导 可以被认为代表身体的应激反应以维持体内平衡 由于在自身炎症条件如风湿性关节炎或 炎症性肠病中过度照射 IL 6 活性被认为主要由 IL 6 反式信号传导介导 因此通过 sgp130Fc 对该信号通路的特异性阻断可能优于通过中和的全局 IL 6 阻断针对 IL 6 或 IL 6R 的抗体 或者 IL 6 信号可以在细胞内被抑制 对 STAT 独立信号的分子机制的近期见 解以及 Src 家族激酶在 IL 6 信号转导中的贡献的新知识可能开辟设计干预 IL 6 信号传导 精品文档 4欢迎下载 策略的全新视角 然而 开发这些概念需要更深入的了解 IL 6 信号转导的详细分子机制 附图 白介素 IL 6 家族因子表达细胞 靶细胞及其主要功能图 注释 IL 6 家族各白介素主要表达或靶细胞示意图 Astrocytes Macrophages Monocytes Fibroblasts Neutrophils Megakaryocytes T Cells Epithelial Cells Endothelial Cells Eosinophils Basophils Osteoblasts B Cells Red blood Cells 主要功能示意图 调节免疫反应 诱 导炎症反应 调控细胞增殖和分化 调节造血或神经系统和心脏的发育 调节细胞因子 分泌 信号转导相关 超敏反应和自