中国药典

第一章：药品质量研究的内容与药典概况,授课人：赵丹,1,基本要求,一、掌握中国药典的基本内容。二、熟悉药品检验工作的基本程序。三、了解常用的国外药典。,2,第一节：药品质量研究的目的 第二节：药品质量研究的主要内容一、药品质量标准制定的基础 对药品的研制、开发和生产的全面分析研究的 结果。二、药物质量标准术语,3,（1）品名（包括中文名，汉语拼音名与英文名）； （2）有机药物的结构式； （3）分子式与分子量； （4）来源或有机药物的化学名称； （5）含量或效价规定； （6）处方； （7）制法； （8）形状； （9）鉴别； （10）检查； （11）含量或效价测定； （12）类别； （13）规格； （14）贮藏； （15）制剂等 。,（一）正 文,药物质量标准术语,4,正文,原料药在前，制剂在后，药用辅料单独集中编排。基本内容有：品名、结构式、分子式与分子量、来源或化学名、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂,是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。,药物质量标准术语,5,附录主要包括制剂通则、正文中重复使用的检测方法（通用检测方法）、指导原则及试药试液等内容。,（二）附录,药物质量标准术语,6,药物质量标准术语,通用检测方法包括一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、物理常数测定法、特殊药物或基团的测定法、一般杂质检查法、制剂的常规或特殊检查法、生物检定法、生物检定统计法、放射性药品检定法等。,制剂通则：21类制剂,试液与滴定液、制药用水、灭菌法、原子量表等,7,指导原则： a. 药品质量标准分析方法验证指导原则； b. 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则； c. 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则； d. 缓释、控释和迟释制剂指导原则； e. 微囊、微球和脂质体制剂指导原则； f. 药品杂质分析指导原则；,附录,药物质量标准术语,8,药物质量标准术语,（三）药品名称中文名称：中国药品通用名称英文名称：国际非专利药品有机药化名：中国化学会有机化学命名原则结构式：世界卫生组织“药品化学结构式书写指南”（四）制法对药品生产制备的中药工艺和质量管理的要求,9,（五）性状性状：外观、气味、溶解度、物理常数物理常数：相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光系数、粘度、吸收系数、碘值、皂化值等。不仅供鉴别。也反映纯度,药物质量标准术语,10,实验法：252下，每5分钟振摇30s，观察30 min的溶解情况，目视无颗粒或液滴，视为完全溶解。,溶解度是药物的重要物理性质，可在一定程度上反映药物的纯度。中国药典凡例对以上术语有明确的规定。,溶解度,11,六、鉴别：仅反映该药品的物理、化学与生物学性质七、检查：反映药品安全性与有效性的试验方法和限度、均 匀性与纯度等八、含量测定：采用规定的试验方法对药品（原料及制剂） 中有效成分的含量进行测定。九、类别：按药品的主要作用于主要用途或学科的归属划分十、制剂的规格：每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量，即制剂的标示量,药物质量标准术语,12,贮藏项下的规定，是对药品贮存与保管的基本要求,十一、贮藏,药物质量标准术语,13,十二、检验方法和限度,原料药的含量百分数，除另有注 明外，均按质量计。如规定上限为100%以上时，系指用药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，均系指不超过101.0%。百分比100%系指99.5%100.4%，100.0%系指99.95%100.04%，其余类推。,药物质量标准术语,14,十三、标准物质,标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。 对照品：系指用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能的标准物质。 供生化方法使用的叫标准品，供化学方法的叫对照品！,例如，当用微生物法测定头孢克罗效价时，用头孢克罗标准品，用HPLC或UV法测定时，则用对照品；非那西丁当用作熔点校准物质时，用熔点标准品，测定含量时，用对照品。,药物质量标准术语,15,1 法定计量单位名称和符号如下（部分）：,长度米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、 毫米（mm）、微米（m）、纳米（nm）；体积升（L）、毫升(ml)、微升(L)；质量千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(g)、纳克(ng)；密度千克每立方米（kg/m3）、克每立方厘米（g/cm3）； 压力兆帕（MPa）、千帕（KPa）、帕（Pa）。,十四、计量,药物质量标准术语,16,以mol/L（摩尔/升）表示。浓度0.1mol/L中的0.1为准确数值，不要误以为其有效数字位数是1位。 从药典中注明的滴定度数值看，每1ml滴定液相当于XXXXmg的某物质，准确到了4位，是准确的0.1000mol/L。如果滴定液的实测浓度不是规定的0.1mol/L，而是0.1012mol/L时，在计算结果时乘以浓度校正因子（F）为1.012即可。,十四、计量,2. 滴定液和试剂的浓度：XXX滴定液（YYYmol/L） 区分于： YYYmol/LXXX溶液,药物质量标准术语,17,3. 温度：,十四、计量,水浴温度 系指98100；（另有规定除外）,药物质量标准术语,18,十四、计量,4. 常用比例符号,药物质量标准术语,19,6、国家标准的R40/3系列药筛分等情况,十四、计量,药物质量标准术语,20,中国药典规定粉末分等情况,21,其它示例 中国药典（2005年版）正文中的醋酸是指浓度为36%37%（g/g）C2H4O2的溶液，而不是冰醋酸。配制1000ml 4%（g/ml）醋酸溶液的正确方法是：取醋酸含36%37%（g/g）C2H4O2的溶液105ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。,7、乙醇未指明浓度时，均系指95%（ml/ml）的乙醇。药典中稀乙醇、盐酸、稀盐酸等，均有固定含意。诸如此类的事例应注意查阅凡例和附录，不可按想当然的办法处理。,十四、计量,药物质量标准术语,22,1、称取或量取时，其精确度根据数值的有效位数来确定,十五、精确度,药物质量标准术语,23,“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一； “称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一； “量取”系指用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。 量取：量筒 精密量取：移液管、移液枪 取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10%。,十五、精确度,药物质量标准术语,24,2、恒重 3、按干燥品计算 5、试验温度4、空白试验,十五、精确度,空白试验：是指在不加供试品或以等量溶剂代替供试液的情况下，按供试品或供试液同法操作分析，所得结果的数值为空白值。然后从试样测得结果中扣除此空白值就得到比较可靠的分析结果。 对照试验：为了阐明某种因素的影响、效应或意义时，常改变此因素而保持其它因素不变进行试验，并把试验结果进行比较，这种试验叫对照试验。,药物质量标准术语,25,十六、试药、试液、指示剂十七、动物实验十八、说明书、包装、标签,药物质量标准术语,26,三、药品标准制定的原则,科学性 先进性 规范性 权威性 四、药品质量研究的内容（一）原料药的结构确证（二）命名原则（三）药物的性状（四）药物的鉴别（五）药物的检查（六）药物的含量（效价）测定（七）贮藏,27,（一）原料药的结构确证,1、样品要求2、方案制定 一般项目 手性药物 药物晶型 结晶溶剂3、测定研究元素组成 紫外吸收光谱 红外吸收光谱 核磁共振 质谱 X-衍射 热分析4、参考文献和对照品5、综合解析,四、药品质量研究的内容,28,（二）命名原则,一、名称 外文名（英文名）：按INN命名。 中文名：尽量与外文名相对应，音对应，意对应， 音意对应。 化学名：根据化学名名原则， 参考IUPAC公布的Namenclature of Organic Chemistry命名。 药品名称经国家药品监督管理部门批准，即为法定药品名称（通用名）。药品可有专用的商品名，但不能作为通用名。,四、药品质量研究的内容,29,（三）药物的性状,（一）外观与臭味1. 外观性状：对药品色泽和外表的感官规定。 仅用文字对正常的外观性状作 一般性的描述。2. 臭味：药品本身所固有的，不包括因混有不 应有的残留有机溶剂带入的异臭。（二）溶解度,四、药品质量研究的内容,30,（三）药物的性状,（三）物理常数熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、黏度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。,（四）制剂的性状,四、药品质量研究的内容,31,熔点测定法-毛细管测定法：熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。 熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。,四、药品质量研究的内容,32,需要干燥后才能测定熔点,熔点的测定,33,影响熔点测定的主要原因: 传温液 毛细管内径 升温速度 温度计,34,2.比旋度： 定义 手性药物的旋光性与它们的生物活性密切相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。,四、药品质量研究的内容,35,指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。,比旋度：,主要用于手性药物,36,指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。,比旋度：,37,E1cm1%定义：溶解浓度为1%（g/ml）、光路长度为1cm的吸收度。意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂含量测定中选用E1cm1%值的依据。仪器校正：选用5台不同型号的分光光度计， 参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不得有干扰吸收峰。,3. 吸收系数的测定法：,四、药品质量研究的内容,38,最大吸收波长的校对： 以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长（12）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。,四、药品质量研究的内容,39,对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先配成吸收度在0.60.8之间进行测定；然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。之后对各台仪器测锝的平均值进行统计，其相对标准差.不得超过1.5%。以平均值确定为该品种的吸收。,40,（四）药物的鉴别,1.鉴别方法的特点： 化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。 仪器鉴别法：UV、IR、TLC应用最广。2.鉴别法选用的基本原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。,四、药品质量研究的内容,41,安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏性试验、升压或降压物质检查。药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价。药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性、溶出度和释放度的均一性。 纯度要求：主要指对各类杂质的检查及主药的含量测定。,（五）药物的检查,四、药品质量研究的内容,42,确定杂质检查项目及其限度的基本原则： （1）针对性 对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能多做几项。对特殊杂质或有关物质，应针对工艺及住藏过程，确定12个进行研究。对毒性较大的杂质如砷、氰化物等应严格控制。（2）合理性 新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，但在制定该药质量标准的内容时应合理确定。根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。,43,1选择含量测定法的基本原则（1）原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。（2）制剂的含量测定应首选色谱法。（3）对于酶类药品应首选酶分析法，抗生素药品应首选HPLC法及微生物法。（4）放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。（5）在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。,（六）含量测定,四、药品质量研究的内容,44,（1）对试验室的要求（2）分析方法的验证（3）含量限度的制定 容量分析方法效能指标： 精密度 不大于0.2% 回收率 99.7100.3% 紫外分光光度法效能指标： 精密度 RSD不大于1%（n=35） 回收率 98102% 线性 A一般在0.20.7，浓度点n=5，r大于0.999，方程截距近于零灵敏度，以实际的最低检测浓度表示,2含量测定中分析方法的验证,45,HPLC法效能指标： 精密度 RSD小于2%回收率 做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做3份线性 浓度点n应为57，r大于0.999，方程截距近于零专属性 考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。灵敏度 以S/N=3时的最低检测浓度或最3 含量限度的确定：依据以下3个方面（1）根据不同的剂型（2）根据生产的实际水平（3）根据主药含量的多少小检出量表示。,46,（七）贮藏 通过药品稳定性试验来确定药品的贮藏条件与有效期。,四、药品质量研究的内容,47,五、药品稳定性试验原则和内容,（一）药品稳定性试验的分类与供试品的要求药品稳定性试验包括影响因素试验-药物固有的性质与 贮藏条件加速试验-在临床研究或试生产期间保证药 品质量。长期试验-药物的使用期限（或有效期）,（二）稳定性试验的内容,（二）稳定性试验的内容,50,1.影响因素试验：样品应暴露于试验条件下 1）高温试验：60，10天。于第5、10天取样检测各 考察项目。 40下同法试验。 2）高湿度试验： 25，RH95%5%， 10天。于第5、10天取样检测 各考察项目。 RH75%5%下同法试验。 3）强光照射试验：4500Lx500Lx， 10天。于第5、 10天取样检测各考察项目。,（二）稳定性试验的内容,51,2.加速试验：样品上市包装，402、RH60%10%，6个月，于第1、2、3、6个月末取样检测各考察项目。 402、RH60%10%，6个月，下同法试验。3.长期试验：样品上市包装，252、RH60%10%，36个月，于第0、3、6、12、18、24、36个月末取样检测各考察项目。,52,（三）稳定性试验的分析方法与要求,1、试验样品的制备2、分析条件的建立3、试验方法的验证,53,六、药品标准的制定与起草说明,一、质量标准项目确定的一般原则1.化学原料药质量标准中的项目2.化学药物制剂质量标准中的项目3.其他药物质量标准中的项目二、质量标准限度确定的一般原则三、质量标准的格式和用语,54,四、质量标准的起草说明1.药品名称2.概况3.制法（生产工艺）4.标准制定的理由（1）性状（2）鉴别（3）检查（4）含量测定（5）贮藏5.与已有标准的对比6.其他内容7.起草说明示例,六、药品标准的制定与起草说明,七、药品质量标准制定工作的长期性,55,第三节 药品质量标准的分类,一、国家药品标准1.药品注册标准2.临床试验用药品标准3.检测期药品标准二、企业药品标准三、严禁生产、销售假冒伪劣药品,56,药典组成与内容,疫苗 菌苗 类毒素 免疫血清 血制品,第四节 中国药典的内容与进展,57,药典内容,58,凡 例,解释和正确使用中国药典进行质量检定的基本原则，并把正文品种附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。,59,凡例内容,60,中文索引按汉语拼音顺序排序；英文索引以英文名和中文名对照的形式，按英文名称第一个英文字母顺序排列。中文索引可检索到正文和附录的内容；英文索引只能检索到正文的内容。,索引,索引（Index）除正文之前有以笔画排序的中文品名外，书末还有以汉语拼音排序的中文索引和英文索引。,61,二、药物分析与药典进展,1. 中华人民共和国药典（Chinese Pharmacopoeia，Ch. P） 简称：中国药典（2010年版） 出版情况：53、63、77、85、90、95、2000、2005、2010年版,62,进出口药品检验、仿制国外药品检验、赶超国际水平时，可供参考的国外药典有：,第五节 主要国外药典,美国药典 The United States Pharmacopoeia USP (29)美国国家处方集 The National Formulary NF (24) USP (29)与NF (24)合并出版,USP (29) -NF (24) （共三卷） 欧洲药典 European Pharmacopoeia Ph. Eur 第5版国际药典 The International Pharmacopoeia Ph. Int第3版英国药典 British Pharmacopoeia BP (2005)日本药局方 JP (15),63,第六节 药品检验机构与基本程序,国家级药品检验所：中国药品生物制品检定所省级药品检验所 县市级药品检验所,1、取样：科学性、真实性、代表性2、检验 药物鉴别：判断药物或制剂的真伪 药物检查：杂质限度检查以判断纯度是否符合规定要求 药物含量测定：药物含量是否符合药品标准3、留样4、检验报告,64,一、取样（Sample） 要考虑取样的科学性、真实性与代表性,1. 基本原则 均匀、合理,2. 特殊装置 如固体原料药用取样探子取样,一、取样,65,1. 外观、臭、味和稳定性； 2. 溶解度；,3. 物理常数 物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。构成法定药品质量标准，测定方法收载于药典附录。,性状,二、检验,66,例：苯甲酸 性状 本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。 熔点 本品的熔点（附录 C）为121124.5。,二、检验,67,鉴别（Identifcation）判断已知药物及其制剂的真伪；采用一组（二个或几个）试验项目全面评价一个药物。,例：苯甲酸 鉴别 （1）取本品约0.2g，加4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液2滴，即生成赭色沉淀。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集233图)一致,二、检验,68,检查 包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面。 纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（D