SLE用药

浙江省立同德医院 鲁盈,从ACR指南学习LN的治疗规范,符合以上11条中的4条及以上,1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或 抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至 少一条临床标准和一条免疫学标准,I型：大致正常肾小球，光 镜、免疫荧光或电镜 少量沉积物II型：单纯系膜型III型：局灶节段增生性肾 小球肾炎（50%）V型：肾小球基底膜弥漫性 增厚VI型：硬化性小球90%,LN的病理类型,SLE的治疗策略,诱导缓解,巩固维持,防治并发症,力求短期内(100mg/dl患者接受他汀类药物治疗(C级),基础治疗Adjunctive Treatments,诱导缓解治疗,MMF2-3g/d*6个月(非洲裔、西班牙裔倾向选CTX) +激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d数周后减量(若有新月体1mg/kg/d),CTX+激素iv*3d后改口服0.5-1mg/kg/d数周后减量(若有新月体1mg/kg/d),低剂量CTX500mg iv 每两周*6次，维持治疗MMF或AZA(欧洲裔白人),高剂量CTX500-1000mg/m2 iv 每月1次*6,有效,无效,有效,无效,利妥昔单抗或钙调磷酸酶抑制剂+激素,有效,无效,有效,无效,利妥昔单抗或钙调磷酸酶抑制剂+激素,III型、IV型LN治疗,III型/IV型LN治疗,MMF 2-3g/d，持续6个月(A级)，缓解期应用MMF至少3年，亚洲人适当减少剂量（2g/d）(C级) ；或低剂量CTX(A级) ，非洲裔效果不佳；CTX口服与静脉用药未显示疗效及毒性差异。两者在疗效上无统计学差异。,2种CTX方案：低剂量方案：每2周静注1次500mg,共6次，续以AZA或MMF维持(B级)高剂量方案：每月静注1次500-1000mg/m2，共6次，续以MMF或AZA维持(A级)10年随访结果提示两种方案在LN复发、ESRD和肌酐倍增等事件发生率相似。,III型/IV型LN治疗,III型/IV型LN治疗,推荐大剂量激素静脉冲击（每日500-1000mg甲强龙*3次）联合免疫抑制剂，而后每日口服激素（0.51 mg/kg），逐渐减量至最小剂量来控制疾病（C级）。一个长期的随访研究提示联合每月静脉甲强龙和静脉环磷酰胺比单独静脉环磷酰胺有益。,III型/IV型LN治疗,虽然AZA被用来治疗狼疮性肾炎，并未推荐其作为诱导缓解治疗的首选用药。长期(1-5年的治疗)来看，在预防狼疮性肾炎复发AZA作为诱导缓解及维持用药疗效不如CTX。,专家组推荐大部分患者用CTX或MMF初始诱导治疗6个月，再对方案做大的调整（除外调整激素剂量），除非3个月时出现明显恶化的证据(尿蛋白或肌酐升高50%或以上)。(A级),III型/IV型LN治疗,对那些希望保留生育能力的病人推荐MMF优于CTX，因为高剂量CTX会导致男性和女性永久的不育(性腺毒性A级证据)。6个月的环磷酰胺加上每季度1个剂量的治疗，发生不育的比例更高。MMF可致畸(美国FDA-D级)。开MMF处方前应确定患者没有怀孕，并且应停药至少6周才能尝试怀孕。,V型(单纯膜性)LN治疗,针对V型单纯膜性LN，无增殖性病变，尿蛋白3g/24h,V型(单纯膜性)LN治疗,初始治疗为泼尼松(0.5mg/kg/d)联合MMF 2-3g/日（A级）。研究显示服用激素联合MMF 2-3g/d与静脉CTX（0.5-1.0mg/kg 每月*6次）疗效相仿。,一项研究示激素联合CsA（83%）较联合CTX（60%）缓解率更高，但CTX组复发率更低。,单纯V型(膜性)LN治疗,缓解期维持治疗,狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?,Miami study (2004)Moroni et al. (2006)MAINTAIN study (2011)Aspreva Lupus Management Study (ALMS) maintenance phase (2010),Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010,比较MMF和AZA对狼疮肾炎的维持治疗,ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP,Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):125,治疗失败的比例（%）,推荐MMF或AZA作为维持性治疗(A级)；AZA副作用：白人间无明显区别；亚裔MMF明显较AZA安全，严重白细胞减少白人0，亚裔16%,N=59Mainly Hispanics &Africans78% class IV disease64% nephrotic,Miami study (2004),MMF = AZA，均好于静脉CYC CTX不适合长期维持治疗：生殖抑制、肿瘤、肝损等,N Engl J Med 2004;350:971-80,CTX治疗后发生持续停经的比例,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,诱导治疗未充分应答的调整方案,应用糖皮质激素联合MMF或CYC治疗6个月仍无效的患者，建议更换免疫抑制剂，即将CYC换成MMF或MMF换成CYC，同时予静脉糖皮质激素冲击治疗3天(C级)。研究显示他克莫司诱导治疗6个月，在诱导LN完全及部分缓解率与大剂量静脉CTX的疗效相当。一项为期4年的回顾性研究显示，对维持治疗的患者肾病复发，CsA的疗效与AZA相当。当一种诱导疗法治疗6个月无效或恶化，或经CYC及MMF治疗均无效者，可应用利妥昔单抗治疗(C级)。研究显示，如存在重症狼疮活动患者除激素及一种免疫抑制剂外，接受静脉贝利木单抗(Belimumab,抗Blys/BAFF)者尿蛋白下降较安慰剂组明显。,*贝利木单抗，FDA最近批准用于血清阳性、病情活动SLE的人源化单抗,SLE和肾功能异常者明确血管性疾病,SLE患者肾组织可以出现多种血管性病变，包括血管炎、纤维素样坏死伴小动脉或微小动脉狭窄、微血管病和肾静脉血栓、血栓性微血管病呈现血栓性血小板减少性紫癜样病变。专家组推荐血栓性微血管病首选血浆置换（C级）。,狼疮性肾炎妊娠患者治疗,皮质激素 泼尼松，10mg/d以下羟基氯喹 安全依木兰 相对安全环孢素A 相对安全吗替麦考酚酯 停药6周以上CTX、MTX、LEF 停药半年以上,以上推荐证据均为C级 对于肾炎持续活动，确诊或疑似III或IV伴新月体的妊 娠患者，推荐28周后分娩可存活婴儿。,狼疮性肾炎活动性监测,* 以月为单位,几种常用的免疫抑制剂,常用激素及免疫抑制剂,常用激素及免疫抑制剂,糖皮质激素,糖皮质激素受体（GCR）直接或间接影响基因转录影响转录后过程抑制促炎症因子减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-kB抑制黏附因子抑制烷酸产物降低血管通透性,冲击治疗：500-1000mg qd*3d 急进性LN: 肾功能急剧恶化,病理为新月体或弥 漫增生性LN者。 狼疮危象：中枢性狼疮，血液系统危象，心肺血管炎， HUS/TTP等。诱导治疗：0.5-1mg/kg/d维持治疗：可控制病情的最小剂量,糖皮质激素,【不良反应】： 诱发或加重感染、代谢紊乱：库欣氏综合征、类固醇性糖尿病、骨质疏松等、心血管系统、消化系统、青光眼、白内障、神经精神异常,CTX,主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久,NIH方案： 诱导期：每月1次CTX静脉治疗，连续6个月(起始剂量 0.5-1g/m2)， 维持期：每3个月1次CTX静脉治疗，连续2年，或病情 缓解后再继续使用1年【不良反应】： 肝毒性、骨髓抑制、性腺抑制、感染 。每次用药前需查血常规, 肝功能。,过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过912g，新近研究提示，环磷酰胺累积剂量并不受此限制。但是，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应育龄期妇女推荐累积到半量后改AZA维持治疗,MMF,对T和B淋巴细胞均有抑制作用，能抑制体液免疫和细胞免疫，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润。与激素合用，亦适用于经激素合CTX治疗无效或复发的IV型LN患者，以及伴有血管炎病变,或伴有血清ANCA()LN患者。 1.03.0g/d，3-6个月后减量至0.52g/d。 【不良反应】： 感染！肝、骨髓毒性小，轻度肝功能损害者也可选用。需监测血淋巴细胞亚群,进入人体后迅速分解为6-巯基嘌呤和甲基硝化咪唑。6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂，可抑制核酸的生物合成，及向脱氧核糖核酸（DNA）链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏，阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。本品对T淋巴细胞的抑制作用较强。,AZA,诱导期： 13mg/kg qd （不推荐使用） 缓解期：2mg/kg qd（可续于MMF或CTX后） 【不良反应】： 骨髓抑制。初始用者每周查血象。,1.免疫调节升高溶酶体内pH值，阻止形成稳定的-肽复合体，显著降低肽与MHC的亲和力。稳定-li复合体，阻止自身肽取代li链，并阻止其降解。pH值升高，影响溶酶体酸性水解酶活性，影响抗原消化成抗原肽。酸性囊泡中pH升高，影响细胞表面的-肽复合体的再循环。2.抗炎：抑制磷酸酯酶A2，减少白三烯等炎性介质3.其他：抗血小板凝聚作用、抗高脂血症作用,HCQ,诱导治疗：0.2g bid *3-6m（联合激素或其他免疫抑制剂，一般不单独使用）维持治疗：0.2g qd （长期用药）是妊娠期间唯一可用免疫抑制剂,HCQ,【不良反应】 眼毒性、脱发、粒细胞缺乏、轻微皮疹、胃肠道反 应、心律失常,CsA,特异性抑制辅助T细胞活性,及选择性抑制T淋巴细胞分泌IL-2，保护抑制性T细胞活性与增殖。用量35mg/kg.d分2次服，一般与小剂量强的松合用，疗程36个月，有效后减量维持12年。是治疗LN的二线药物优点无骨髓抑制，缺点有肾毒性，须定期查肾功能和血药浓度（0.2 g/24 h (n 643). *p 0.05;tp 0.01;#p 0.001.,Renal remission ratesand median times to first renal remission in patients with baseline proteinuria !1 g/24 h,3期临床试验：The results suggest that belimumab may offer renal benefit in patients with SLE.,Belimumab: a technological advance for systemic lupus erythematosus patients? Report of a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2013;3(7):e002852.Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis. 2012 August; 71(8):1343-1349.,BLISS-52,BLIS