FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则(三)

发布日期 栏目 化药药物评价 化药质量控制 标题 FDA 人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 三 作者 高杨 部门 化药药学二部 正文内容 按语 按语 美国 FDA 于 1999 年 5 月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系 统指导原则 Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics 继而于 3 年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封 系统指导原则 问与答 Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Questions and Answers 该指导原则代表了 FDA 关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点 对于我国药品注 册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义 EMEA 直接接触塑料包装 材料指导原则的中文版已经于 2011 年 4 月在药审中心网站上以电子刊物发 表 此次将 FDA 的相关指导原则翻译成中文 供业界参考研究 本文在翻译过程中得到了百特 中国 投资有限公司的金天明女士和龚 明涛博士的大力支持 在此表示诚挚谢意 尽管译稿经过笔者认真校核 但 是由于水平有限 文中错误再所难免 恳请批评指正 限于电子刊物的篇幅 将该指导原则将分为四篇连续刊出 前三篇为人 用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 最后一篇为人用药品和生 物制品包装用容器密封系统指导原则 问与答 本文为第三篇 批准后的包装变更批准后的包装变更 对于已批准的申请 NDA ANDA 或 BLA 如果容器密封系统发生变 更 或者容器密封系统的组件发生变更 或者组件的组成材料发生变更 又 或者涉及上述内容的操作发生变更 均须在申请中进行报告 对于 NDA 或 ANDA 具体的资料要求请见 21CFR 314 70 对已批准申请的补充申请和 其他变更 对于 BLA 请见 21CFR 601 12 对已批准申请的变更 提 交的材料应包括本指导原则 B 和 C 节中描述和讨论的内容 监管当局 打算将来提供更多的关于容器密封系统批准后变更的指导原则 第第 类类 DMF A 总体说明 提供包装组件信息的首要责任在于 NDA ANDA 或 BLA 的申请者 或 IND 的赞助者 这些信息可能由包装组件或组成材料的生产商提供给申请者 可能直接被置于申报资料之中 任何包材生产商不愿意与申请者或赞助者共 享的信息 例如被视为保密资料的信息 可能被放置于第 类 DMF 中 通 过包材生产商提供给申请者的授权信才可以引用 DMF 中的信息 并作为申 报资料的一部分 授权信件须指定获授权的公司 组成成分或材料的描述和 文件中这些信息和 或数据所在的页码和 或递交的日期 文件中最后一项包 含多组件的信息 或许有好几卷 尤为重要 第 类 DMF 中的信息不局限于一些特定数据 其持有者也可以根据需 要或多或少地加入一些其他的信息 另外 监管当局没有要求包装组件的生 产商必须拥有第 类 DMF 当然 如果没有 DMF 监管机构将没有办法审 核特定信息 除非在申报资料中一并递交这些信息 监管机构一般只审核与申请 IND NDA ANDA 或 BLA 有关的 DMF 如果申报资料和 DMF 中的相关信息不足以支持申请获得批准 或者 不足以支持 IND 的安全性时 那么监管机构可能视具体情况要求申请者和 或 DMF 持有者提供更多的信息 当 DMF 发生变更时 DMF 持有者必须通知该 DMF 所支持的每一个申 请的持有者 21CFR 314 420 c 必须确保在 DMF 变更获得批准前将 通知发给申请者或 IND 赞助者 以使他们有足够的时间对受此影响的申请作 相关补充申请或进行修改 DMF 和 LOA 译者注 授权信 的格式与内容可参考 CDER 发布的药 品主文件指导原则 1989 年 9 月发布 B 第 类 DMF 中的信息 本指导原则的第 章已经对需要说明情况的种类 适用性和质量控制等 信息进行了阐述 这些通常是监管机构在审核药品包装组件和组成材料时需 要了解的信息 以下是已经以第 类 DMF 形式被递交的项目的举例 1 描述性信息 a 组件的概括描述和生产厂地址 b 包装组件的生产工艺 生产完成后和运输前所执行的操作 清洗 覆膜 灭菌或除热原 c 组成材料 生产工艺和成品 组件或完成装配的组件 的接受标准 过 程控制和放行标准 d 关键性质的特征 2 适用性信息 a 组件提供何种保护功能 b 组成材料或完整组件的安全性信息 c 组成材料或完整组件与具体剂型 具体药品或等效物质之间的相容性 3 质量控制信息 a 组件的尺寸 工程图纸 和性能标准 b 用于保持包装组件物理和化学性质一致性的质量控制措施的描述 c 基于统计过程控制进行放行时的组件质量保证 质量控制标准的概述 散装容器散装容器 A 散装原料药容器 原料药一般为固体 但也有一些为液体或气体 用于散装原料药的储存和运输的容器密封系统 通常为带有双层低密度 聚乙烯内衬的圆桶 其内衬通常采用热封或缠扎方式进行密封 干燥剂可放 置于袋子之间 圆桶在运输和操作时提供避光和机械强度来保护内衬 隔绝空气和水分 的功能主要由内衬提供 由于低密度聚乙烯不是一个特别好的水分屏障 因 此对水分敏感的原料药可能需要另外的保护 一个可替换低密度聚乙烯袋的 选择是热封复合袋 它具有相对较低的水分穿透性 包装系统的合格性确认通常基于内衬的相容性和安全性 但也可能包括 溶剂或气体的穿透性特点 见 B 节 用于散装液体原料药的储存或运输的容器密封系统 通常为塑料 不锈 钢 玻璃内衬金属容器 或坚固耐损的环氧树脂内衬金属容器 容器密封系 统的合格性确认可能包括一下内容 溶剂和气体的穿透性 光透过性 密封 完整性 运输过程中的坚固性 密封处防止微生物污染的性能 和视具体情 况而定的包装组件的相容性和安全性 见 B 节 申报资料 或第 类 DMF 应对散装原料药的容器密封系统整体作详 细描述 同时还应分别描述容器 密封组件 所有内衬 内密封和干燥剂 如果有的话 以及每个组件的组成 通常认为 合理地参考间接食品添 加剂法规就可以充分证明组成材料的安全性 同时请关注第 章节对于这个 问题的讨论 应提供每个包装组件的测试项目 方法 接受标准和放行标 准 为确定采用拟定容器密封系统包装的散装原料药的再检验期 应进行稳 定性研究 并且如果实际使用了填充剂或干燥剂 应模拟实际情况进行稳定 性研究 该研究也可采用比实际容器密封系统更小的模拟装置 对于不同类 型容器密封系统的稳定性研究 可参考人用药品和生物制品稳定性研究递交 材料的指导原则 1987 年 2 月发布 23 译者注 该指导原则已更新 建 议参考现行版本 药用压缩气体的容器密封系统的讨论见本文 H 节 B 散装制剂容器 散装制剂的容器密封系统可能用于包装或运输至再包装商或外包包装商 前的储存 在任何情况下 容器密封系统都应为制剂提供足够的保护 同时 其组成材料的相容性和安全性应符合要求 供生产现场储存用的容器密封系统一般已被认为是 21 CFR 211 65 下的 一个 CGMP 的问题 不过 如果企业计划储存散装制剂 那么申请者须在 申报资料中就容器密封系统和最长储存时间提供说明和验证资料 另外 应 提供稳定性数据以证明在该容器中延长储存不会对制剂造成不利影响 即使 包装步骤前的储存时间很短 企业也应使用能够为制剂提供足够保护的容器 密封系统 并且包装容器材料的相容性和安全性应与其预期使用目的相匹配 见 B 节 申报资料中应描述散装制剂运输至合同包装商 见 C 3 节 时使用的 容器密封系统 该容器密封系统应能够为制剂提供足够的保护 其组成材料 与储存产品的相容性应符合要求 安全性符合其预期用途 运输容器的保护 作用 可通过成品 包括年报批次在内 的批准后稳定性研究予以验证 特别用于运输至再包装商的大体积制剂的容器密封系统 见 C 3 节 无论是固体或液体制剂 均被视为上市包装 该包装与更小的市售包装相比 应具有相同的保护作用 相容性和安全性 24 申请时递交的稳定性研究和 长期稳定性方案中应包括对该包装的研究 并且应在申报资料中作全面说明 制剂在散装容器中的储存时间长短可能是决定支持信息详细程度的一个因素 有两个大体积运输包装的例子 一个为 10 000 片的带防窃启装置的 HDPE 桶 另一个为 10 升带螺帽并具有配药装置的聚对苯二甲酸乙二醇酯 PET 容器 用于盛装液体药品 两者均用于出售给大型药房 一个特别 的例子是 USP中描述的药房散装包装 附件附件 A25 法规要求法规要求 1 联邦食品 药品和化妆品法案联邦食品 药品和化妆品法案 a 第 501 节 如果容器整体或部分由任何可能导致其内容物对健康有害的有毒或有害 物质组成 第 501 节 a 3 或 该产品为药品而且在其生产 加工 包装 或保存中使用的方法或设施或控制措施不符合现代良好生产管理规范以确保 该药品符合该法案中关于安全性的要求并具有所声称的性质和规格 满足质 量和纯度特性 第 501 a 2 B 则该药品或器械将被视为劣质产品 b 第 502 节 具有以下情况的药品或器械将被视为错标药品 该产品声称为药品且其名称包含在法定药典中 但是未按其中规定进行包 装和标记 第 502 节 g 其为药品 但包装容器的制作 成形或填充具有误导性 第 502 节 i 1 其为药品 但其包装或标签与依据 危险品包装法案 1970 第 3 或 4 节 规定所颁布的有关规范相违背 第 502 节 p c 第 505 节 除非根据 b 或 j 小节提交的有关某新药的申请书得到了有效批准 任何人不得在州之间引进该药物或运输该药将其引入美国州际贸易 第 505 节 a 第 505 节 b 1 D 要求对 生产 加工和包装该药的方法及所使 用的设施和控制措施进行详细描述 2 联邦管理法规 CFR a 21CFR 211 药物成品的现代良好生产管理规范 CGMP i E 部分 组件的质量控制和药品的容器和密封系统 21 CFR 211 80 211 94 21 CFR 211 94 还特别列出了对药品容器和密封系统的要求 a 药品容器和密封系统不应具有反应性 添加物或吸附性而改变药 品的安全性 性质 规格 质量或纯度 使其不符合药典或所规定的要求 b 容器和密封系统应当能够对药品保存和使用过程中可预见的能导 致药品降解或污染的外在因素提供足够的防护 c 药品包装和密封系统应当洁净 而且在药品性质要求的情况下 应当进行灭菌和加工以去除热原 确保其能够达到使用的要求 d 应当建立并遵从药品包装和容器的标准或验收标准及测试方法 需要的话 还需要建立去除热原的清洁 灭菌或加工方法 ii F 部分 生产和过程控制 21 CFR 211 100 211 115 iii G 部分 包装和标签控制 21 CFR 211 122 211 137 另外 21 CFR 211 132 还描述了对非处方 OTC 人用药品的耐损包 装要求 大部分 OTC 药品应当使用耐损包装 b 16 CFR 1700 1702 特殊包装 美国消费品安全委员会 CPSC 负责实施 危险品包装法案 1970 PPPA PPPA 要求对有害家庭用物质进行特殊包装 保护儿童在处理 使用或摄入这些物质时免受严重个人损伤或严重疾病 含有受控物质的药品 大部分人用口服处方药 包括门诊病人中使用的口服研究药物 和含有阿司 匹林 对乙酰氨基酚 苯海拉明 液态邻羟基苯甲酸甲酯 布洛芬 利多卡 因 地布卡因 甲氧萘丙酸 铁或酮基布洛芬的 OTC 药需要使用特殊包装 16 CFR1700 14 15 U S C 1471 2 4 16 CFR 1700 1 b 4 和 21 CFR 310 3 l 对特殊包 装进行了定义 按照 PPPA 所颁布的规章建立了评价包装系统是否对儿童具 有防护性并对成人可有效使用的性能标准和测试方法 分别见 16 CFR 1700 15 和 16 CFR 1700 20 除以下备注外 所有 PPPA 监管的物质都 应当使用符合这些特殊包装标准的包装系统进行包装 这些标准对可再关闭 及不可再关闭 单位剂量包装 的包装系统均适用 在一些情况下对药品不需要使用儿童防护包装 如果需要药师进行重新 包装 那么散装处方药的生产者或包装者不必使用特殊包装 但是 如果药 品在配发给消费者时没有药师进行再包装 生产者或包装者应当使用儿童防 护包装 16CFR 1701 1 在医院或疗养所使用的处方药无需使用儿童防 护包装 但是 任何发放给病人在家使用的处方药都应当满足 PPPA 包装的 要求 另外 对发放给医师和其它处方医生的处方药样品 即医师样品 不要求药品生产者提供儿童防护包装 26 对于 OTC 制剂 只要同时提供了儿童防护包装 可允许生产者或包装 者上市一种非儿童防护的包装尺寸 该非儿童防护包装需要进行特殊标记 16 CFR 1700 5 16 CFR 1702 规定了向 CPSC 申请免除 PPPA 要求的手续 数种处方 药 如记忆辅助包装中的口服避孕药 降脂宁粉和醋酸甲羟孕酮酸酯 已经 免除了特殊包装要求 16 CFR 1700 14 10 I xix 如果 CPSC 认为包 装不需保护儿童免受严重伤害或特殊包装在技术上对该产品不可行 不实用 或不适当 可给予豁免 要获取更多有关这些包装的要求和协议检测方法的信息 请联系 CPSC 其网站为 www cpsc gov 热线电话为 1 800 638 2772 c 联邦管理法规 21 CFR 174 186 间接食品添加剂规范适用于包装组件 的规范 i 174 部分 间接食品添加剂 通用 ii 175 部分 间接食品添加剂 胶黏剂和涂层组分 如 175 105 胶黏剂 175 300 树脂和聚合涂层 iii 176 部分 间接食品添加剂 纸和纸板组分 如 176 170 与水性和脂肪食品接触的纸和纸板组分 176 180 与干性食品接触的纸和纸板组分 iv 177 部分 间接食品添加剂 聚合物 如 177 1380 碳氟树脂 177 1520 烯烃聚合物 177 1630 聚邻苯二酸二烯丙酯聚合物 v 178 部分 间接食品添加剂 佐药 生产辅助剂和消毒剂 vi 180 部分 基于需要等待额外试验结果的临时依据而被允许在食品中使 用或者与食品接触的食品添加剂 如 180 22 丙烯晴共聚物 vii 182 部分 一般认为安全的物质 如 182 70 干性食品包装中使用的棉花和棉织物中迁移的物质 182 90 从纸和纸板产品中迁移至食品中的物质 viii 186 部分 通常被认为并被确认为安全 GRAS 的间接食品添加剂 如 186 1673 果浆 d 生物制品规定 21 CFR 600 B 部分 建立标准 i 21 CFR 600 11 h 容器和密封系统 ii 21 CFR 601 2 许可申请 申报程序 e 其它章节 i 21 CFR 201 标签 ii 21 CFR 310 509 采用塑料容器的胃肠外制剂 iii 21 CFR 200 50 a 3 眼科制剂的容器 3 美国药典 国家处方集 以下章节适用于包装组件 a 通则 防腐 包装 保存和标签 b 一般试验和测定 注射剂 抗菌性防腐剂 作用 微生物限度试验 无菌试验 生物反应性试验 体外 生物反应性试验 体内 输注用具 注射剂用人造橡胶封闭物 生物学试验操作 理化试验操作 气雾剂 容器 光透性 耐化学腐蚀性 玻璃容器 生物学试验 塑料和其它高分子材料 理化试验 塑料 眼药容器 塑料 聚乙烯容器 聚对苯二甲酸乙酯瓶和聚对苯二甲酸乙酯 G 瓶 非无菌的固体和液体制剂的单剂量容器和单位剂量容器 患者定制的药物包装 容器 渗透 胶囊和片剂的多剂量容器 胶囊和片剂的单剂量容器和单位剂量容器 棉 或纯化人造纤维 USP 专论 眼用软膏剂 生物制品 药物制剂 附件附件 B 与包装有关的合规性指导原则与包装有关的合规性指导原则 1996 年年 8 月 月 合规性指导原则由合规性部门 执法办公室 监管事务办公室 发布 以 下列出了有关包装的合规性指导原则 如果有任何与合规性指导原则内容有 关的问题及忧虑 可通过 301 827 0420 电话 301 827 0482 传真 或 www fda gov ora compliance ref cpg default html 网址 与执法办公室 监管事务办公室 合规性部门联系 410 章散装药品 410 100 节散装容器中的成品制剂 现代良好生产管理规范的应用 CPG 7132a 06 430 章标签和再包装 430 100 节固体和液体口服制剂的单位剂量标签 CPG7132b 10 430 200 节药品的再包装 CGMPs 下的测试 检查 CPG 7132 13 440 448 章新药 446 100 节针对需要进行额外加工或其他处理的已批准新药或抗生素药品的 监管实践 CPG 7132c 06 450 457 节 OTC 450 500 节某些非处方 OTC 人用药品的耐损包装要求 CPG 7132a 17 450 550 节与非处方药品耐损包装有关的标签管理和义务 CPG 7132 14 480 章稳定性 有效期 480 100 节有效期的确定及稳定性研究的要求 CPG 7132a 04 480 200 节单位剂量再包装药品有效期的确定 CPG 7132b 11 480 300 节稳定性结果中有关有效期数据的缺失 CPG 7132a 10 附件附件 C 提取研究提取研究 某个包装组件的提取研究通常是将该组件的一个样品 通常分割为小片 以增加表面积 暴露于适当的高温溶剂系统中 然后进行化学分析 提高温 度的目的是提高提取率 这样在较短的实验期即可模拟室温下较长时间的暴 露或从样品中最大化获取可提出物 根据提取研究的目的及包装组件的性质 分析提取物的方法不尽相同 可将 提取溶剂挥发以富集提取物 或测定不挥发可提取物的总重量 可采用适当 的方法 如 HPLC 或气相色谱法 得到挥发性或不挥发性提取物的定性和 定量提取特征 提取研究可在包装组件的合格确认过程中进行 以达到以下任一目的 进行塑料 USP 或人造橡胶 USP 的 USP 鉴定试验 进行塑料或人造橡胶的 USP 生物学反应性试验 USP和 得到塑料或人造橡胶的定性提取特征 得到塑料或人造橡胶的定量提取特征 评价 FDA 间接食品添加剂规范是否足以进行安全性指示 也可以按常规进行提取研究 并作为一种质量控制措施 监测人造橡胶 或其它包装组件的化学组成 提取研究的溶剂应当根据研究的目的进行选择 理想情况下 提取溶剂 应与制剂对提取物质具有相同的特性 这样可以获得同样的定量提取特征 优选的溶剂应当是制剂或安慰剂的溶媒 可行的话 也可使用制剂本身 可 以使用比制剂更强的提取溶剂获得定性提取特征 并以此帮助建立质控标准 附件附件 D 缩写词缩写词 AAO 美国眼科学会 ANDA 简略新药申请 BLA 生物制品许可证申请 CBER 生物制品评价和研究中心 CDER 药品评价与研究中心 CFR 联邦法规代码 CFSAN 食品安全和应用营养学中心 CGMP 当前药品生产质量管理规范 CMC 化学 生产和控制 COA 检验报告 CPSC 消费品安全委员会 DMF 药物主文件 DPI 干粉吸入剂 FDA 美国食品与药品管理局 机构 HDPE 高密度聚乙烯 IND 新药申请 LDPE 低密度聚乙烯 LOA 授权信 LVP 大容量注射液 MDI 定量吸入气雾剂 NDA 新药上市申请 PET 聚对苯二甲酸乙酯 PETG 聚对苯二甲酸乙酯 G PP 聚丙烯 PVC 聚氯乙烯 QA 质量保证 QC 质量控制 SVP 小容量注射液 USP NF 美国药典 国家处方集 附件附件 E 参考文献参考文献 27 药品评价与研究中心 CDER 压缩医学气体指导原则 1989 年 2 月 FDA 药物主文件指导原则