STEMI患者接受P2Y12受体抑制剂预处理的探讨

STEMI患者接受P2Y12受体抑制剂预处理的探讨,SACN.CLO.16.01.0210,主要内容,预处理的定义及指南推荐P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾 - 氯吡格雷 - 替格瑞洛 - 普拉格雷一项比较不同P2Y12受体抑制剂预处理对PPCI患者早期冠脉再灌注影响的研究小结,预处理的定义及指南推荐,预处理的定义及重要性,一般认为，对于心梗患者在急救车、转诊医院、急诊室、重症监护室、导管室，或PCI前给药均被称作“预处理”,因此，“预处理”可以被定义为：在已明确冠脉解剖学诊断和决定行血运重建术之前给予的任何治疗,对于STEMI患者，预处理的目的在于实现更快速的抗血小板作用，以防止直接PCI中/后的血栓并发症,1. Capodanno D, Angiolillo DJ. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8:e002301.,国内外指南一致推荐：STEMI患者应在术前尽早启动P2Y12受体抑制剂治疗,2. Windecker S, et al. Eur Heart Journal.2014:35;25412619.3. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425.4. 中华心血管病杂志. 2013;41(3):183-194.,2014 ESC EACTS 心肌血运重建指南2STEMI拟行直接PCI的患者应在首次医疗接触时即在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂,2013 ACCF/AHA STEMI管理指南3应尽早或在直接PCI时给予STEMI患者P2Y12受体抑制剂负荷剂量,2013 抗血小板治疗中国专家共识4对于STEMI患者，无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可改善预后,P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾（1）氯吡格雷,5. Sabatine MS, et al. JAMA. 2005;294:1224-1232.,PCI-CLARITY：氯吡格雷预处理显著降低STEMI患者PCI前/后终点事件风险，且未显著增加出血事件,PCI-CLARITY，多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在明确对于急性STEMI患者，PCI前使用氯吡格雷预处理较PCI时使用，是否能更有效预防主要不良心血管事件。3491名受试者中1863名需行PCI，患者溶栓开始的45min内使用ASA+氯吡格雷LD300mg，之后75mg/天或安慰剂，治疗至冠脉造影当天。对照组冠脉造影后使用氯吡格雷负荷量。主要终点：行PCI至随机后30天心血管死亡、心梗复发或卒中组成的复合终点,COMMIT：中国急性心梗患者在ASA基础上联用氯吡格雷显著降低缺血事件发生风险,COMMIT：一项随机、安慰剂对照研究，共纳入45852名中国急性心梗患者（以STEMI患者为主），患者发病24h内给予ASA162mg/d基础上+氯吡格雷75mg/d或安慰剂，研究旨在明确双抗治疗在STEMI患者中的疗效及安全性。*主要终点：发病4周死亡、再梗或卒中组成的复合终点和全因死亡。研究结果显示：发病24h内双抗治疗显著降低终点事件发生风险，且不增加出血事件,首次出院前死亡、再梗或卒中（%）,首次出院前死亡（%）,6. Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1607-21.,SCAAR：氯吡格雷LD预处理显著降低STEMI-PPCI患者30天/1年死亡或心梗风险,KaplanMeier30天/1年事件发生率及风险评估,7. Koul S, et al. Eur Heart J. 2011;32:2989-2997.,SCAAR是瑞典冠状动脉造影和血管成形术注册研究，回顾性纳入该研究13847例行直接PCI（PPCI）的STEMI患者，评估氯吡格雷LD预处理带来的长期临床结局，其中9813例接受氯吡格雷预处理，4034例未接受。观察其1年主要终点事件（死亡或心梗）。研究结果显示：导管室前（院前、转院或院内）使用氯吡格雷LD预处理显著降低30天及1年终点事件发生风险，且未增加出血风险,奥地利登记研究：越早启动氯吡格雷LD预处理，临床获益越大,8. Drler J, et al. Eur Heart J. 2011;32: 29542961.,奥地利一项多中心、前瞻性、登记研究，旨在调查到达PCI中心之前给予氯吡格雷LD预处理能是否能改善STEMI-PPCI患者临床结局。研究共纳入5955例患者，1635例接受氯吡格雷预处理，4320例未接受。主要终点为出院时死亡、严重出血、卒中、再次心梗或阶段性PCI。导管室前氯吡格雷LD预处理，相比无预处理显著降低STEMI患者院内死亡、再次心梗或卒中风险，且不增加大出血风险。,导管室前氯吡格雷LD预处理，显著降低院内死亡、再次心梗或卒中风险,氯吡格雷预处理：院前/在转诊医院/转运途中给予氯吡格雷LD无预处理：PCI术中或术后给予氯吡格雷,P2Y12受体抑制剂用于STEMI患者预处理的循证回顾（2）新型P2Y12受体拮抗剂：替格瑞洛、普拉格雷,新型P2Y12受体抑制剂,9. Franchi F, Angiolillo DJ. Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:3047.,上世纪90年代氯吡格雷上市后，其临床获益已被多项研究证实 新型P2Y12受体抑制剂陆续被研制，包括： 普拉格雷（噻吩吡啶类） 替格瑞洛（非噻吩吡啶类） 坎格雷洛*（目前尚处全球药监机构评估中，未进入临床使用）临床上亟需了解其疗效及安全性，因此，相应的研究应运而生*两个大型临床试验CHAMPION-PCI、CHAMPION-PLATFORM1评估了坎格雷洛对于接受PCI患者的作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止,10. Wallentin L, et al. NEJM. 2009;361:1045-57.,PLATO：替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者缺血事件发生风险，且未增加严重出血风险,PLATO是一项多中心、双盲、随机试验。旨在比较替格瑞洛（180mg负荷剂量，之后90mg bid/天）与氯吡格雷（300mg负荷剂量，之后75mg/天）在预防心血管事件方面的疗效及安全性。研究共纳入18624名ACS患者，替格瑞洛组9333名，氯吡格雷组9291名,PLATO-PPCI亚组：替格瑞洛较氯吡格雷未显著降低行PPCI治疗STEMI患者心血管死亡、心梗或卒中发生风险,PLATO试验PPCI亚组包括7544名STEMI/左束支传导阻滞的患者，患者被随机给予替格瑞洛180mgLD，之后90mg bid，或氯吡格雷300mgLD，之后75mg/天，维持剂量治疗6-12的月；研究结果显示：替格瑞洛同氯吡格雷相比，未显著降低主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）发生风险。替格瑞洛9.4% vs. 氯吡格雷10.8%，HR（95%CI）0.87（0.75-1.01），P=0.07.,11. Steg PG, et al. Circulation. 2010;122:2131-2141.,月,累积风险（%）,10.8%,9.4%,HR（95%CI）0.87（0.75-1.01）P=0.07,ATLANTIC：院前给予替格瑞洛预处理未显著改善持续ST段抬高患者PCI前冠状动脉再灌注,PCI前ST段抬高回落未达70%,初始冠脉造影罪犯冠脉未达到TIMI血流3级标准,12. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27.,ATLANTIC是一项国际（法国）、随机、双盲、安慰剂对照、4期临床研究，旨在比较院前（急救车）与院内（导管室）启动替格瑞洛治疗的疗效及安全性。研究共纳入1862名少于6小时ST段持续抬高的患者，院前组909名患者，院内组953名患者。研究结果显示：院前启动替格瑞洛治疗未能显著改善持续ST段抬高患者PCI前冠状动脉再灌注，同时出血风险也未显著增加,ATLANTIC试验事后分析：药物服用与再灌注之间的时间间隔较短,药代动力学、ST段抬高回落和TIMI血流分级相关数据具有一致性，这表明大部分药物作用发生在PCI后 两个研究组（院前/院内启动替格瑞洛），患者发病到行PCI的时间间隔极短，这可能会使药物疗效发挥不足，并且不能反映真实世界的治疗情况,从症状出现到确诊STEMI，从随机化到冠脉造影，两次（院前、院内）替格瑞洛负荷剂量治疗的中位时间分别为73分钟、45分钟，及31分钟,31 min,12. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27.13. Montalescot G, et al. NEJM. 2014;371:1016-27 Supplementary Appendix.,Redfors等分析认为：替格瑞洛独特作用机制（抑制腺苷摄取）可能导致死亡率升高,ATLANTIC研究结果显示：院前替格瑞洛预处理相比院内给药，使STEMI患者24小时内死亡率增加（12/906 vs. 4/952, OR 3.18(1.02-9.90), P=0.043） Redfors 等在一篇针对ATLANTIC研究的评论性文章中指出： - 替格瑞洛由于其独特的抑制腺苷摄取作用可增加急性心肌梗死患者血液中腺苷水平 - 腺苷的负性变力性与变时作用，以及其冠状动脉“窃血现象”可能加剧大面积心肌梗死患者血流动力学不稳定 - 腺苷由缺血心肌释放，局部浓度在再灌注之前或之后极短时间内非常高 - 因此，启动替格瑞洛治疗的时间可能与死亡风险增加相关 文章作者并不赞同给予STEMI患者院前替格瑞洛预处理,14. Redfors B et al. Int J Cardiol. 2015;190:157-158.,15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.,TRITON-TIMI38：普拉格雷预处理较氯吡格雷显著降低终点事件发生风险，但出血事件发生率显著增加,TRITON-TIMI38是一项随机、双盲、双模拟、平行组试验。旨在比较普拉格雷（60mg负荷剂量，之后10mg/天）与氯吡格雷（300mg负荷剂量，之后75mg/天）在预防心血管事件方面的疗效及安全性。研究共纳入13608名预计行PCI的ACS患者（STEMI患者占26%），普拉格雷组6813名，氯吡格雷组6795名，患者于PCI前给予普拉格雷或氯吡格雷,15. Wiviott SD, et al. NEJM. 2007;357:2001-15.,TRITON-TIMI38是目前唯一能够为普拉格雷在STEMI患者中预处理提供数据的研究,TRITON-TIMI38亚组主要终点事件风险比及发生率,一项比较不同P2Y12受体抑制剂预处理对PPCI患者早期冠脉再灌注影响的研究,研究设计,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,主要终点：PCI前初始冠脉造影罪犯冠脉未达TIMI血流3级标准 次要终点：30天时死亡、心梗复发、紧急血运重建组成的复合终点；24h/30天明确的支架内血栓；30天时严重出血；PCI结束时TIMI血流3级,STEMI6hn=873（18.4%）,氯吡格雷LD1（n=1532）,氯吡格雷LD1+普拉格雷LD2（n=445）,普拉格雷LD1（n=883）,氯吡格雷LD1+替格瑞洛LD2（n=77）,替格瑞洛LD1（n=491）,2009年1月-2014年10月STEMI患者（n=4742）,研究人群（n=3497）STEMI6h且无心脏骤停&心源性休克,首项不同P2Y12受体抑制剂预处理与直接PCI早期冠状动脉再灌注的非随机对照研究。旨在评估在真实世界中，是否院前使用新型P2Y12受体抑制剂LD预处理较使用氯吡格雷LD预处理更能改善STEMI患者早期冠脉再灌注LD：负荷剂量；LD1：院前负荷剂量；LD2：院内（到达导管室）负荷剂量,基线特征（1）,患者特征,年龄,男性,高血压,高胆固醇血症,BMI值，kg/m2,糖尿病,吸烟,家族病史,既往急性心梗,曾行PCI,曾行CABG,房颤,外周动脉疾病,既往脑血管意外,慢阻肺,慢性肾脏病,造影结果,单支血管病变,多支血管病变,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,基线特征（2）,涉及左前降支冠脉-1/2,治疗管理,院前,院内,乙酰水杨酸,肝素,肝素,比伐卢定,阿昔单抗,依替巴肽,血栓抽吸,支架植入,老一代DES,新一代DES,时间线,胸痛-ECG, min,ECG-到达导管室, min,院前LD-冠脉造影, min,院前LD-PCI, min,BMS,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,研究结果：普拉格雷与氯吡格雷预处理发生终点事件的风险相当,*调整所有变量在单变量分析（P0.01）。临床终点事件发生率1%未做出调整。院内治疗管理的主要终点不需要调整,冠脉造影终点,确诊的支架内血栓,PCI前未达TIMI血流3级,PCI后未达TIMI血流3级,主要不良心血管事件,全因死亡率,再梗,30天时临床终点,紧急血运重建,院内主要不良心血管事件,PPCI后24h,PPCI后30天,严重出血,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,研究结果：替格瑞洛与氯吡格雷预处理发生终点事件的风险相当,*调整所有变量在单变量分析（P0.01）。临床终点事件发生率1%未做出调整。院内治疗管理的主要终点不需要调整,冠脉造影终点,确诊的支架内血栓,PCI前未达TIMI血流3级,PCI后未达TIMI血流3级,主要不良心血管事件,全因死亡率,再梗,30天时临床终点,紧急血运重建,院内主要不良心血管事件,PPCI后24h,PPCI后30天,严重出血,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,试验讨论（1）,早期冠脉再灌注ATLANTIC研究中，从院前LD至冠脉造影之间的中位时间为45min，从院前LD至院内LD之间的中位时间仅为31min。在本研究中，院前LD至冠脉造影用时约65-75min。尽管用时较长，但研究仍未能得出新型P2Y12受体抑制剂可更有效改善早期冠脉再灌注。因此，使用起效更迅速的P2Y12受体抑制剂预处理未能改善冠脉造影时的冠脉再灌注 早期支架内血栓ATLANTIC研究指出院前替格瑞洛预处理显著降低24h确定的支架内血栓，因此文章作者总结：院前给予替格瑞洛预处理可预防PPCI后极早期支架内血栓。但这个结论须谨慎解读：院前/内替格瑞洛LD时间间隔仅31min，两组间血小板活性无统计学差异院内组24h确定的支架内血栓发生率异常偏高（0.8%）除了有效的抗血小板治疗，仍存在其他重要冠脉造影因素可诱发支架内血栓发生，如冠脉支架不适合和支架边缘斑块负荷,19. De Backer O, et al. Thromb and Haemost. 2015 May 21;114(3). Epub ahead of print,试验讨论（2）,临床结果TRITON-TIMI38试验中普拉格雷/氯吡格雷间临床结果的区别可归因于普拉格雷组早期事件（30天）发生率的降低，而在之后的随访，普拉格雷/氯吡格雷无显著差异。与之相反，在PLATO试验中，替格瑞洛/氯吡格雷的临床结果在最初的30天无差别，在之后的随访中差别才呈现；在本观察性研究中，院前使用不同P2Y12受体抑制剂LD预处理，各组间30天临床终点（死亡、心梗复发、紧急血晕重建）及出血均无显著差异基于药代动力学研究，为获得