特发性间质性肺炎

特发性间质性肺炎解放军总医院附属第一医院（304医院）,特发性间质性肺炎的定义 (2002年AST/ERS国际多学科共识) 特发性间质性肺炎(IIPs)是一组弥漫性肺实质性疾病(DPLDs)和/或间质性肺病(ILDs)，由异质性非肿瘤性疾病组成。其特征为不同类型和程度的炎症和纤维化所构成的肺实质损伤,肺实质及肺间质的定义,特发性间质性肺炎主要损伤部位为肺间质，但也累及肺泡腔、肺泡上皮、外周气道、小血管及其内皮细胞,弥漫性肺实质性疾病(DPLDs)的分类,DPLDs,已知病因，如药物性或胶元血管病的肺表现,特发性间质性肺炎,肉芽肿性DPLDs，如结节病,其他DPLDs，如淋巴管肌瘤病，郎格罕组织细胞增生症,特发性肺纤维化(IPF),IPF以外的特发性肺纤维化,DIP,RB-ILD,AIP,COP,NSIP,LIP,在基因表达异常和不明原因作用下，病变早期即有细胞损伤和Fb活化，胶原纤维过度形成，不单纯是损伤修复过程肺泡上皮及血管内皮损伤：型受损，型增生，产大量细胞因子，PDGF、TGF-，、ET-1、PGF2、MMPs，致使炎细胞聚集和肺损伤加重，肺泡上皮凋亡加速，Fb增生活跃,特发性间质性肺炎的发病机制,炎细胞聚集活化 -肺泡巨噬细胞：早期肺损伤起重要作用，产生多种生长因子、刺激平滑肌细胞、Fb增殖和细胞外基质合成 -中性粒细胞、淋巴细胞：活化后释放多种蛋白酶、氧自由基和Fb趋化因子Fb增生及胶元形成：MMPs和TIMPs失衡，TIMPs活性增高;早期型胶原合成增多，晚期、型胶原增多，,特发性间质性肺炎的发病机制,特发性间质同性肺炎的发病机制Th1/Th2细胞免疫失衡：“Th2优势”学说，Th2细胞因子IL-4、5、10、13有助于ECM沉积和纤维化，而IFN抑制Fb增生细胞因子的作用： -生长因：TGF-，结缔组织生长因子(CTGF)，IGF，FGF -IL-4、10、12、18(上调ICAM-1、MIP-1、IL -1、GM-CSF) -TNF- -ET -血管紧张素(上调促细胞生长的因子，促Fb增生) -纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，肺间质内纤维蛋白对Fb有趋化作用，生成大量ECM，且不易降解,特发性间质同性肺炎的流行病学患病率：美国 男性80.9/10万；女性67.2/10万 年发病率：男性31.5/10万；女性26.1/10万 儿童中少见，随年龄增长发病率增高；IPF患病率614.6/10万，但75岁者175/10万,特发性间质性肺炎的病理和临床分类,特发性肺纤维化(IPF/CFA)临床表现多于50岁后发病，男女慢性进行性呼吸困难干咳，少痰，止咳药效果不佳两肺底吸气末高调Velcro罗音，晚期全肺可闻杵状指(25%50%)晚期并发呼衰、肺心病和右心衰竭限制性通气障碍、弥散降低，低氧血症；BALF Neu 增高，Eos轻度增高，缺少Lym,正常BALF的细胞构成比,non-smoker smokerMacrophage (%) 78-98 89-100Lymphocyte (%) 1-20 0-9Neutrophils (%) 0-1.5 0-1.4Eosinophils (%) 0-0.6 0-0.7CD4/CD8 1.0-3.8 0.0-2.6,IPF影像学所见CXR：两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，双下肺为主；蜂窝状影；肺容积缩小；诊断敏感性85%，特异性82%HRCT：除以上改变外，牵拉性支扩和细支扩；少数片状磨玻璃影，不及蜂窝影普遍，反映结构毁损和扭曲占主导；HRCT诊断敏感性94%，特异性100%,IPF 影像学,IPF 影像学：A.65岁男性；B.20个月后,IPF病理组织学改变UIP特征：肺叶外周片状腺泡结构毁损、纤维化、蜂窝形成和轻中度间质性炎症；不同阶段病变同时存在；肺泡隔淋巴细胞、肥大细胞浸润，型上皮增生；纤维化区密集胶元纤维，散在成纤维细胞灶；蜂窝区囊性气腔内衬细支上皮，可充粘液，周围平滑肌增生；急性加重期有DAD,IPF病理改变（UIP）,IPF病理改变（UIP）,IPF病理改变（UIP）,IPF的诊断,ATS/ERS临床诊断标准(无开胸肺活检资料)主要指标 _除外其他已知病因的间质性肺病 -肺功能异常，限制性通气障碍和气体交换失常，P(A-a)O2, PaO2，DLCO -HRCT:双肺基底部网状影及少量磨玻璃影 -TBLB或BAL无支持其他诊断的依据,IPF的诊断次要指标-年龄50岁-隐袭起病，难以解释的劳力性呼吸困难-病程3个月-双肺底吸气性Velcro型罗音 无免疫缺陷者，具备所有主要指标及任3项次要指标，临床高度考虑IPF诊断；确诊有赖开胸肺活检或经胸腔镜肺活检(非每例均需作),有关IPF的现代概念,IPF为一种主要局限于肺的独立疾病，具有特异的临床和病理表现病因不明，为一种特殊类型的慢性纤维化性间质性肺炎，与其他IIPs有显著不同渐进性自然病程，对皮质激素等治疗反应差，中位生存期2.5-3.5年，并病毒感染可突加重，出现DAD，导致死亡,非特异性性间质肺炎(NSIP) Katzanstein及Fiorelli 1994年提出，指不符合任一特定病理类型的IIP，预后较好，对皮质激素等治疗反应佳 型：病理改变以间质炎症为主，预后最好 型：兼有炎症及纤维化 型：以纤维化为主，预后差,NSIP临床表现,中位发病年龄4050岁，较IPF约早10岁，可见于儿童，与吸烟无关亚急性起病，就诊前病程较IPF短，平均4.4个月气短、咳嗽、乏力，半数体重减轻(平均6kg)少数有发热，10% 35% 有杵状指两肺底湿罗音，吱吱样高调杂音肺功能改变较轻，50%以上BALF淋巴细胞显著增高,NSIP影像学所见,CXR：两下肺野片状肺实质影，兼有间质索条影CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3为仅有异常)，胸膜下；52%索条或网状影，少数有牵拉性支扩；27%肺实变影；仅4%蜂窝状影,NSIP影像学,NSIP病理组织学所见,不同程度的间质性炎症或纤维化，不具有UIP、COP、DIP或LIP的特征；纤维化改变均一，无成纤维细胞灶；肺泡隔以淋巴细胞、肥大细胞浸润为主，但不及LIP密集；无OP、DAD和透明膜形成；无或极少嗜酸细胞诊断用排除法，病理定为NISP后，应再次评估病情，除外胶原血管病等已知病因的NSIP,NSIP第一组病理改变,NSIP第二组病理改变,NSIP第三组病理改变,隐源性机化性肺炎(COP),COP由Davison等1983年提出。1985年Epler称本病为阻塞性细支气管炎伴肌化性肺炎(BOOP)。病理特征为肺泡道、肺泡及细支气管的机化,临床表现平均发病年龄55岁，男女无差别，不吸烟者多(约21)，就诊前病程1cm结节影，少数有网状结节状影CT/HRCT：90%肺泡实变，实变区空支气管征，多位于胸膜下和支气管周围；50%支气管束周围有小结节影，15%1cm，可有毛刺；60%磨玻璃影，与实变区并存。须与肺泡癌、淋巴瘤、结节病、肺炎等鉴别,COP 影像学,COP病理组织学改变,累及肺泡道和肺泡的机化性肺炎，细支气管腔内可有息肉样疏松结缔组织阻塞(息肉样阻塞性细支气管炎，PBO)，构成X线结节影，肺结构基本保持，轻度间质炎细胞浸润，型上皮增生，巨噬细胞增多，泡沫化,COP病理改变（OP）,急性间质性肺炎(AIP),急性进展性、特殊类型的间质性肺炎，病理为机化型弥漫性肺泡损伤(DAD)，临床酷似ARDS，即Hamman Rich综合征 临床表现平均发病年龄50岁，与吸烟无关，往往先有病毒性上感史畏寒、发热、肌痛、关节痛、乏力数日后进行性劳力性呼吸困难肺实变征及广泛湿罗音迅速出现低氧血症，呼衰，需MV维持多数病人符合ARDS诊断，病死率50%，12月内死亡,AIP的影像学所见,CXR：双肺实质性片影，伴空支气管征，两肋膈角透明，阴影扩大至全肺实变CT/HRCT:早期：多发片状磨玻璃影(地图影 )，下肺和低垂部位；晚期：机化，支气管血管束扭曲变形，牵拉性支扩，胸膜下网状影和蜂窝状影,AIP 影像学,AIP的病理组织学改变,弥漫性，轻重不一；急性期渗出为主，肺泡壁水肿增厚，透明膜形成(组织学标志，与UIP、NSIP和COP鉴别)，间质炎症；机化期肺泡隔纤维组织增生，肺小动脉血栓形成；终末期为蜂窝肺,AIP病理改变（DAD）,AIP病理改变（DAD）,呼吸细支气管炎伴间质性肺病(RB-ILD),本病与吸烟关系密切，特征：、级呼吸细支气管及肺泡腔内充满含色素的巨噬细胞，即肺内呈广泛DIP表现，有认为RB-ILD是DIP早期阶段临床表现 4050岁吸烟者，男女比21；症状轻，少数有呼吸困难和低氧血症，咳嗽咳痰，无杵状指；戒烟后病情好转；肺功能混合性通气功能减退，RV可增高；BALF中大量含棕黄、黑色素颗粒的肺泡巨噬细胞，Neu可轻度增高,RB-ILD的影像学所见,CXR： 75%中央及外周支气管增粗及60%磨玻璃影CT/HRCT：除以上表现可见小叶中心性小结节(呼吸细支气管慢性炎症及巨噬细胞堵塞)，上肺气肿,RB-ILD 影像学,RB-ILD的病理组织学改变,片状分布，呼吸细支、肺泡道和邻近肺泡含成堆黄褐色巨噬细胞，胞浆丰富，支管粘膜下和细支旁淋巴细胞、组织细胞浸润，轻度纤维化并向肺泡隔延伸，型上皮及细支立方上皮增生，小叶中心性肺气肿,RB病理改变,RB-ILD病理改变,RB-ILD病理改变,脱屑性间质性肺炎(DIP),Liebow等原认为肺泡腔充填脱落的肺泡上皮细胞，定名DIP，现已证明是肺泡巨噬细胞临床表现患者均吸烟，发病情况同RB-ILD，有渐进性呼吸困难及干咳，数周至数月内加重，半数有杵状指，肺功能及BALF所见同RB-ILD，预后较好，10年生率70%,DIP影像学所见,CXR：不够敏感，3 % 22%正常CT：全部有磨玻璃影，下肺野73%，周围59%， 均一18%，线网状影59%，蜂窝状影60%有效 60%平均存活时间 12年 2.5-3.5年病变分布 弥漫 散在斑片状部位 间质、肺泡腔 间质病变一致性 一致 新老病灶并存纤维化/纤维母细胞灶 仅少量纤维母细胞/不存在 胶原斑痕/存在肺泡腔内巨噬细胞 大量弥漫分布 少量/局部蜂窝肺 少数病例晚期可见 常见,淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),LIP由Liebow和Carrington于1969年提出，不少学者视LIP为淋巴增殖性疾病，尽管有争论，LIP仍归属于IIPs，表现为以间质为主的肺弥漫性淋巴增生，仅极少数发生恶性变,肺下野或弥漫性片状磨玻璃影，血管周围束状或蜂窝状影(特征性)，50%有网状影，偶见小结节或小片实变影LIP病理组织学改变 肺间质和肺泡隔淋巴浸润，常见具有生发中心的淋巴滤泡；型上皮增生，巨噬细胞增多；可见蜂窝形成、非坏死性肉芽肿及肺泡腔机化；难与淋巴瘤、胶原病鉴别，活检后仍需再评价，排除其他,LIP影像学所见,LIP 影像学,LIP病理改变,LIP病理改变,各型IIPs病理特征比较,IIPs的治疗,皮质激素：对IPF仅少数有暂时进步，对其他IIPs效果良好，泼尼松3040mg/d，23个月，每次减5mg，维持23个月，直至57mg/d，维持量可用12年免疫抑制剂：多用于IPF；硫唑嘌呤，口服25mg/d起始，渐加量，最大100mg/d，最小有效量46个月；环磷酰胺，剂量同硫唑嘌呤