丙型肝炎治疗的现状与进展3

丙型肝炎规范性治疗,北京地坛医院2013年6月16日,各国指南均以清除HCV RNA作为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,各国指南均推荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、 2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林2011年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状未获控制的自身免疫性疾病ChildPugh B级或更高孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症血象指标异常 (男性Hb1.5 mg/dl显著的冠心病未经治疗的甲状腺疾病肝硬化失代偿期治疗应谨慎,J Hepatol, 2011.,2017/12/12,5,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常规治疗,中止常规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林(RBV) mg/天800-1400800,ADVANCE研究三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例 (%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,Boceprevir相关III期研究SPRINT-2研究（初治患者）,Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) abstract LB-4,BOC RGTN=368,BOC + SOC N=366,TW 824 HCV RNA维持阴性,TW 824 HCV RNA detectable,安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk,随访 24 wk,（周）,12,24,48,72,28,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk,SOCN=368,随访 24 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,0,4,BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wk,PEG +RBV4 wk,PEG +RBV4 wk,PEG +RBV4 wk,安慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk,慢性丙肝初治患者，G1，N=1097,BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d); RGT = response-guided therapy,随机分组；队列1 = 938例非黑人患者; 队列2 = 159例黑人患者,SPRINT-2研究病毒学应答和复发率,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.,美国黑人,除黑人外的其他人种,SPRINT-2研究Safety,5种治疗中最常见的不良事件,2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%,Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.,随访,随访,随访,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,TVR + 派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,派罗欣+ RBV,T12/PR48n=266,0,12,24,36,48,72,PR48(SOC)n=132,T12/PR48*n=264,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662,既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗,周,Week 4 16,*,Vertex press release, September 7th, 2010. Available at:/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239,Telaprevir相关III期研究 REALIZE研究（复治患者）,p0.0001,p0.0001,p0.0001,22/132,346/530,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,171/266,175/264,17%,64%,66%,65%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR HCV RNA 25 IU/mL,SOC,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,T12/PR48联合统计,REALIZE研究三联方案的SVR率显著提高,REALIZE研究各患者亚组的SVR率显著提高,83%*,59%*,29%*,88%*,54%*,33%*,24%,15%,5%,0,20,40,60,80,100,既往复发患者,既往部分应答患者,既往完全无应答患者,SVR (%),T12/PR48,PR诱导T12/PR48,SOC,121/145,29/49,21/72,* p0.001 vs. SOC,Zeuzem et al, EASL 2011, oral,124/141,16/68,26/48,4/27,25/75,2/37,Boceprevir相关III期研究 RESPOND-2研究（复治患者）,BOC RGT,BOC + SOC,安慰剂 +PEG + RBV12 wk,TW 8 HCV RNA转阴,BOC + Peg IFN-2b + RBV 32 wk,PEG +RBV4 wk,TW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴,PEG +RBV4 wk,安慰剂 + Peg IFN-2b + RBV44 wk,随访24 wk,（周）,12,24,48,72,36,BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wk,PEG +RBV4 wk,SOC,随访 36 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,随机分组 1:1:1既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCV RNA下降2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性）,0,4,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.,慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403,RESPOND-2研究 三联方案的SVR率显著提高,Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.,（周）,48,0,72,慢性丙肝既往治疗无效患者*, G1,N=201,派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d+安慰剂 (从第5周开始),Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣 180 g/wk + RBV 1000-1200 mg,36,4,PEGASYS +RBV,8,24周随访,24周随访,A,B,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366),*既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。,Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者,Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率,派罗欣/RBV,派罗欣/BOC/RBV,SVR（%）,P0.0001,1/20,17/36,13/47,69/98,21,5,28,64,47,70,0,10,20,30,40,50,60,70,80,总体,无应答,复发,Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366),3844,1721,初治患者,6375,5966,复治患者,ADVANCE/SPRINT-21,2,RESPOND-2/REALIZE3,4,ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5,RESPOND-2/REALIZE3,4,1. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529)5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2),BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率,SVR (%),0,20,40,60,80,100,三联方案,常规方案,SVR (%),三联方案,常规方案,利托那韦替代干扰素,第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-450/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率。Eric Lawitz应用ABT-450/r、ABT-072及利巴韦林，疗程12周，治疗基因1型丙型肝炎患者。在治疗结束后24周共有91%的获得持续病毒学应答（SVR）。,利托韦林治疗基因1型丙肝HCV RNA下降情况,小结,.标准治疗方案形成阶段第一个里程碑 干扰素(IFN)应用第二个里程碑 利巴韦林(RIB)与IFN的联合治疗第三个里程碑 聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与RIB联合方案标准方案,小结,.应答指导的治疗阶段:PEG-IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答(SVR)可以达到61% 65%。约35%CHC患者的疗效还没有完全解决。临床研究的结果分析，不同的患者采用不同的疗程,保持HCV RNA低于检测限下后再维持治疗44周,会取得更好的SVR,小结,.丙型肝炎特异性治疗阶段:IFN、RIB两者的联合治疗方案,是CHC的非特异性的抗病毒治疗随着对HCV生活周期研究的不断深入,针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的研究进展最快。特拉普韦(Telaprevir)和宝赛普韦(Boceprevir)是进展最快的两种药物,在国外都已经进入