β内酰胺类抗生素(5).ppt

第38章 内酰胺类抗生素 药物 含有 内酰胺环的抗生素青霉素类 头孢菌素类 硫霉素类 头霉素类 单环 内酰胺类 细胞壁 外膜 糖肽 细胞膜 膜间隙 G G 细胞壁的形成1 NAG UDP UDP NAM Cycloserine 环丝氨酸 抑制D 丙氨酸与D 丙氨酸聚合 NAG N 乙酰葡糖胺 N acetylglucosamine NAM N 乙酰胞壁酸 N acetylmuramicacid D 丙 D 丙 L 丙氨酸 L 赖氨酸 D 谷氨酸 在细胞膜脂质上合成新的粘肽 NAG NAM P P C55lipid Bacitracin杆菌肽抑制磷脂的去磷酸化作用 组织细胞壁的合成 L lysine 细胞壁的形成2 L lysine D ala 细胞壁的形成3 葡萄球菌 给药后的葡萄球菌 内酰胺环 1 特点 1抗菌谱广 2 抗菌活性高3 毒性低 4 疗效好 2 抗菌机制 1 与PBPS结合 抑制转肽酶 抑制粘肽交叉连结 3 作用的靶位 PBPS penicillinbindingproteins 不同菌种PBPS的数量不同 大肠杆菌有7种 其中PBP1 PBP2 PBP3与其生长繁殖有关 是本类药作用的靶位 2 激活自溶酶活性 4 影响药物抗菌作用的因素 细菌种类抗菌药种类与特性药物穿透细菌细胞膜及外膜的能力对 内酰胺酶的稳定性对作用靶位PBPS的亲和力 1类 窄谱 青霉素 青霉素VG 细菌胞壁粘肽层 能透过 有效 G 细菌糖蛋白磷脂外膜 不能透过 无效2类 广谱 广谱青霉素 头孢菌素 亚胺培南能透过G 细菌粘肽层 适量 易透过G 细菌外膜透3类 不耐酶 青霉素G 细菌产生的青霉素酶把它灭活 耐药 5 药物分类 4类 耐酶 异噁唑青霉素 一 二代头孢菌素 亚胺培南 耐G 细菌产生的青霉素酶5类 药物抗菌活性视胞膜间隙中 内酰胺酶的多少而定 少量 有效 大量 被破坏 无效 羧苄青霉素 酰脲类青霉素 一 二代头孢菌素6类 对大量 内酰胺酶仍稳定 三代头孢菌素 氨曲南 亚胺培南 但对PBPS的改变 无效 6 细菌耐药机制 产生灭活酶 内酰胺酶 青霉素酶 头孢菌素酶 PBPS改变 亲和力 数量 PBP2a产生 MRSA 细胞壁或外膜通透性 由于孔道 porin 性质的改变或缺失所致自溶酶减少 7 细菌对青霉素产生耐药的机制 细菌产生 内酰胺酶 水解 内酰胺环而使青霉素灭活细菌 内酰胺酶与青霉素 内酰胺环结合为无活性复合物靶位变化 青霉素结合蛋白 PBPS 对 内酰胺类结合减少或产生新的PBPS 可使青霉素活性丧失药物进入细菌体内减少 二 青霉素类 一 抗菌谱 G 球菌 溶血链球菌 草绿色链球菌 肺炎双球菌杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌产气夹膜杆菌 炭疽杆菌G 球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 杆菌 百日咳耐药性 1 金葡菌 90 2 淋球菌 多见 二 青霉素的发现 三 青霉素结构 首选 溶血链球菌A组 B组感染草绿色链球菌心内膜炎 敏感的葡萄球菌感染 流脑 梅毒 钩瑞螺旋体病 回归热常用 大叶性肺炎 破伤风 白喉 与抗毒素合用 钩端螺旋体 梅毒 四 适应症 五 体内过程 po 无效im 吸收快而完全 30min达血药浓度峰值 t1 20 5h主要分布于细胞外液 关节腔 浆膜腔 间质液 胎盘 肝 肾 肺 横纹肌 中耳液 脂溶性低 进入细胞内 房水 脑脊液较少 以原形从肾小管分泌 90 及肾小球滤过 10 而消除长效制剂 缓慢吸收 作用持久普鲁卡因青霉素 40万U 维持24h 苄星青霉素 120万U 维持15天 六 不良反应 1 过敏 过敏原 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸降解产物 青霉素 6 APA高分子聚合物表现 轻 皮疹药热 血管神经性水肿重 过敏性休克 发生率1 6万死亡率10 青霉素过敏的原因 蛋白頼胺酰基 异构化 D 青酶烯酸 水解与结构重组 与蛋白结合形成半抗原 七 预防 1 询问过敏史 2 皮试 3 注射后观察30min 4 准备抢救药品及器材 治疗 首选 im0 1 肾上腺素 0 5 1mlim 5 局部疼痛 1 即使同一药厂生产 更改批号后需要重新皮试2 停药3天后应该重新皮试3 不同药厂生产 应该重新皮试4 空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应 对PG的评价 优点 1 对不少感染疗效好 甚至首选2 毒性小缺点 1 对G 杆菌无效 2 耐药金葡菌达90 3 po无效 4 可引起过敏反应 二半合成青霉素 1 耐酸青霉素 青霉素V 可口服 吸收不好 2 耐酶青霉素双氯西林 dicloxacillin 氟氯西林 flucloxacillin 氯唑西林 cloxacillin 苯唑西林 oxacillin 苯唑西林oxacillin 特点 1 耐酶 2 耐酸 3 对G 杆菌无效 适应症 耐药金葡菌感染 2 耐酶青霉素 3 广谱青霉素 阿莫西林 氨苄西林等特点 1 广谱 2 耐酸但不耐酶适应症 主要用于G 杆菌感染 绿脓杆菌除外 严重者应与氨基甙类合用 对伤寒 副伤寒疗效与氯霉素相似 复发少 注意 耐氨苄西林的大肠杆菌达60 4 抗绿脓杆菌广谱青霉素 哌拉西林 piperacillin 阿洛西林 azlocillin 芙苄西林 furbenicillin 羧苄西林 carbenicillin 特点 1 广谱 2 对绿脓杆菌有效 3 不耐酸 4 不耐酶 1 绿脓杆菌感染2 严重G 菌感染 适应症 三 头孢菌素 cephalosporins 第一代 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢唑啉 第二代 头孢呋辛 头孢孟多第三代 头孢他定 头孢曲松 头孢噻肟 头孢唑酮 头孢菌素结构 一 体内过程 多数药物要im iv 少数药物可po 头孢氨苄 头孢克罗等 im 分布广泛第三代药物在前列腺 脑脊液 房水的浓度能达到有效浓度t1 2短 0 5 2h 但头孢曲松t1 2为8h 二 不良反应 过敏 偶见过敏性休克 5 10 与青霉素有交叉过敏反应肾毒性 头孢噻啶 头孢噻吩 头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管 静脉炎 iv时发生 头孢菌素类药物比较表 第1代 耐药金葡菌感染 口服用于轻中度呼吸道 尿路感染第2代 G 杆菌感染 败血症等第3代 新生儿脑膜炎 肠杆菌所致脑膜炎 G G 菌所致败血症 脑膜炎 骨髓炎 肺炎 尿路感染等严重感染 三 头孢菌素类应用 四 非典型 内酰胺类抗生素 头霉素类 头孢西丁 特点 1 抗菌谱 抗菌活性与第二代头孢菌类似 G 菌作用 第1代头孢 对厌O2菌 包括脆弱 拟杆菌 有效 绿脓杆菌无效 2 内酰胺酶稳定性高 应用 盆腔 妇科 腹腔等厌O2 需O2菌混合感染 硫霉素类 亚胺培南 imipenem 制剂 泰宁 Tienam 内含 亚胺培南 西司他丁钠抑制肾脏脱氢肽酶 使亚胺培南不被破坏 特点 抗菌谱广 多数G G 的需氧菌 厌氧菌 包括耐药金葡菌 绿脓杆菌抗菌力强耐药性少 与其他药无交叉耐药性高效 粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效 不良反应轻 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦作用 本身无明显抗菌作用 但能抑制 内酰胺酶 与 内酰胺类合用可增强