抗真菌药物2013年长沙讲稿吴安华.ppt

20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 1 抗深部真菌感染药物治疗 吴安华医学博士 教授 主任医师中南大学湘雅医院感染控制中心卫生部医院感染监控管理培训基地 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 2 细菌与真菌的比较 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 3 真菌的生物学性状 单细胞真菌圆形或卵圆形酵母菌 yeast 多细胞真菌菌丝和孢子 丝状菌 filamentousfungus 交织成团或霉菌 mold 二相性 dimorphic 1 菌丝hypha2 孢子spore 一 形态与结构 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 4 深部真菌感染 浅部真菌感染 病 深部真菌感染 病 除表皮 毛发 甲床真菌感染以外 侵犯内脏 皮下组织 皮肤 角质层以下 和黏膜的真菌感染 1 在医院感染中近年发病率 2 耐药真菌感染已经出现3 发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂 皮质激素 广谱抗菌药物的应用 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 5 深部真菌病的病原学 致病性真菌 多为地区性流行 如组织胞桨菌 球孢子菌 类球孢子菌 着色真菌 皮炎芽生菌 足分支菌 孢子丝菌等 条件致病性真菌 引起医院感染 免疫功能低下感染 其毒力较低 念 隐 曲 毛 放 奴卡菌等 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 6 深部真菌病的高危因素 艾滋病中性粒细胞减少或缺乏器官移植 包括骨髓移植 消耗性疾病 如糖尿病 尿毒症 恶性肿瘤 肝硬化等 大面积烧伤 广谱抗生素糖皮质激素 细胞毒药物 免疫抑制剂 放疗各种留置导管与侵入性操作 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 7 中性粒细胞减少的病人 化 放疗 器官移植受体 使用抗排斥药物 大型手术后或严重创伤病人 ICU 低体重新生儿 念珠菌感染的高危人群 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 8 深部真菌病的发病机制 致病性真菌 吸入 皮损 叮咬条件致病性真菌正常菌群的组成部分 如口咽部 肠道 泌尿生殖道 皮肤等 同时广泛分布于自然界 土壤 水 植物 空气中 正常情况不致病 免疫功能低下或缺陷时致病 内源性感染与外源性感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 9 深部真菌感染的临床表现 肺部真菌感染 念 曲 隐 组织 球孢子菌 中枢神经系统感染 隐 念 曲 消化道真菌感染 念 泌尿系真菌感染 念 曲 皮肤真菌感染 着色 孢子丝 足分支菌 心血管系统真菌感染 念 曲 骨骼关节真菌感染 放线菌 孢子丝菌皮肤外型眼 耳 鼻 念 曲 毛 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 10 常见真菌感染部位 霉菌 酵母菌 新型隐球菌 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 11 深部真菌感染的诊断 加强对真菌感染的认识提高警惕仔细分析认真检查涂片检查真菌培养病理检查X线检查 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 12 确诊侵袭性真菌感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 13 侵袭性真菌感染的诊断 宿主因素 拟诊IFI 临床标准 微生物标准 真菌血症 深部组织感染 临床诊断IFI 确诊IFI 酵母菌感染 霉菌感染 酵母菌感染 霉菌感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 14 宿主临床真菌学组织学确诊 可能 可疑 深部真菌感染的诊断 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 15 侵袭性真菌感染的诊断的新方法 用ELISA法检测曲菌半乳甘露聚糖抗原 GM 早期的结果显示在中性粒细胞减少及干细胞移植的患者敏感性很好50 90 特异性80 90 由于其假阳性达5 15 因此这种方法最好应用于中性粒细胞减少患者曲菌感染的筛选 而不是肺炎的诊断产生假阳性的原因之一可能是患者用的 内酰胺类抗生素中含有半乳甘露聚糖念珠菌表面甘露聚糖 mannan 抗原检测敏感性很好 易出现假阳性念珠菌代谢产物D 阿拉伯糖醇隐球菌荚膜抗原的乳胶凝集试验 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 16 侵袭性真菌感染的诊断的新方法 核酸检测 也已广泛应用 特别是在造血干细胞移植的患者实时PCR分析能解决污染等技术问题原位杂交但是 目前为止尚无统一标准 抗原血症和PCR检测结果之间存在矛盾 因此 其临床应用尚未达成共识 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 17 侵袭性真菌感染的诊断的新方法 尽管抗原血症和PCR检测提高了血液病患者侵袭性真菌的早期诊断水平 需要指出的是在侵袭性真菌临床实践中 尚有可替代侵入性检查方法的无非侵入性方法特别是在肺炎患者中 纤支镜下支气管肺泡灌洗不仅能直接显示真菌 进行真菌培养 也能显示其它病原体对于肺炎患者 痰培养分析可用于寻找曲菌和毛霉菌在造血干细胞移植患者 痰培养结果阳性高度怀疑肺曲菌病念珠菌病 念珠菌肺炎和痰培养的关系尚未明确 即使痰培养分离到念珠菌也不能得出肯定的结论 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 18 曲霉菌感染 念珠菌感染 毛霉菌感染 新型隐球菌感染 马尔非尼青霉菌感染 组织胞浆菌感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 19 抗深部真菌药物分类 分类上市时间化学名商品名使用多烯类1958二性霉素BfungizongIV1995二性霉素B脂质复合体abelcetIV1996二性霉素BcholesterylsulfateamphtecIV1997二性霉素B脂质体amBsomeIV嘧啶类1972氟胞嘧啶ancobanORAL吡咯类1981酮康唑nizoralORAL1990氟康唑diflucanIV ORAL1992伊曲康唑sporanoxIV ORAL伏立康唑棘白菌素卡泊芬净米卡芬净 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 20 抗真菌药物作用机制 FromM A Boogaerts 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 21 白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉 各种药物的抗真菌谱比较 真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF FromM A Boogaerts 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 22 抗真菌谱 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 23 抗真菌谱 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 24 抗真菌谱特别注意 1 土霉菌仅伏立康唑 帕沙康唑 两性霉素B脂质体敏感 2 多产赛多胞菌 伏立康唑 帕沙康唑可能敏感 其他无活性 3 接合菌如毛霉菌 根霉菌 犁头霉菌仅对帕沙康唑 两性霉素B脂质体敏感 4 新型隐球菌 两性霉素B及三唑类敏感 但伊曲康唑较差 5 组织胞浆菌 两性霉素B及三唑类敏感 但氟康唑较差 6 卡氏肺孢子菌 三唑类不敏感 脊白菌素敏感 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 25 药代动力学 代谢和排泄 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 26 几种抗真菌药的不良反应比较 不良反应氟康唑伊曲康唑伏立康唑两性B卡泊芬净常见临床胃肠道 总不胃肠道 恶心10 视力模糊寒颤 高热明显少于两反应良反应16 腹泻8 呕吐6 胃肠道静脉炎性B 输液相关肝功能影响AST 20 胆红素 6 AST 13 4 肝功能损害轻度肝功能损持续肝功能肝损2 7 中度肝损甚至衰竭害无需减量损害需停药持续肝功能口服剂量减半中度70mg 损害需停药35mg肾功能影响CCr 50ml mCCR 30ml mCCR 50ml m几乎疗程中均轻度肾功能损in调整剂量in停用静脉in停用静脉 po可有肾损肾毒害无需减量性15 注意事项偶有严重肝损充血性心力衰竭密切随访肝小剂量开始近期有报道不宜用环孢素肾功能密切随访血对环孢素浓环孢素尿肝肾功能度无影响ThesanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy 36ed 2006 P79 80实用抗感染治疗学2004 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 27 药代动力学 吸收 两性霉素B和卡泊芬净口服不吸收伊曲康唑胶囊在餐后立即服用生物利用度最高 胃酸减少时吸收减少 口服吸收个体差异大伊曲康唑口服液与食物同服时生物利用度55 空腹服用生物利用度最大 食物可减少其吸收 吸收比胶囊改善 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 28 药代动力学 吸收 氟康唑口服吸收良好 生物利用度90 以上 口服吸收不受进食影响伏立康唑口服吸收迅速而完全 口服后绝对生物利用度约为96 高脂肪餐同时服用可能减少吸收 胃液pH值改变对吸收无影响 5 氟胞嘧啶口服吸收良好 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 29 两性霉素B AMB 抗真菌作用 真菌MIC真菌MIC新型隐球菌0 03 0 06白色念珠菌0 5 3 7申克孢子丝菌0 07 0 5皮炎芽生菌0 05 0 5组织胞浆菌0 04 0 9粗球孢子菌0 4 0 5毛霉菌0 03 0 25烟曲菌0 14 0 6毛发癣菌2 4 14 0镰刀菌14 7分支着色真菌40 0以上星形奴卡菌40 0以上 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 30 药代动力学 组织分布 两性霉素B 胸水和支气管分泌物中药物浓度低 肾组织浓度最高 依次为肝 脾 肺等 脑脊液渗透甚少 伊曲康唑 肺 肾 肝 骨 胃 脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2 3倍 中枢神经系统渗透较低 卡泊芬净 缺乏人类组织分布资料 动物试验中对正常血脑屏障透过较少 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 31 两性霉素B 药代动力学 口服吸收少且不稳定CSF中浓度低 2 4 血浓度 蛋白结合率91 95 消除半减期2小时经肾缓排 2 5 原药肾排 7天排出给药量之40 停药后至少排泄7周 硷性尿中排泄增加 透析不易出去 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 32 两性霉素B 临床应用 治疗深部真菌病的首选药 1 新型隐球菌脑膜炎 0 3 0 5mg kg d 5 FC 100 120mg kg d 2 3个月 必要时延长至6个月 减少复发 2 念珠菌病皮肤 口腔 阴道黏膜 局部用药 肺部 泌尿道 血液感染 全身用药 小剂量0 2 0 4mg kg 4周 心内膜炎需配合手术切除病变 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 33 两性霉素B 临床应用 治疗深部真菌病的首选药3 球孢子菌病的播散型 脑膜感染或慢性球孢子菌病需静脉滴注 最有效药物 4 组织胞浆菌病之全身播散型和慢性进行型 静脉滴注总2 3克 10周以上 5 曲菌病6 毛霉菌病 中线鼻 眼眶 支气管 消化道 与5 FC联合使用7 其他皮炎芽生菌孢子丝菌 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 34 两性霉素B 投药法 开始静脉滴注 1 5mg 次或0 02 0 1mg kg给药一般治疗剂量 每日或隔日增加5mg至每次0 6 0 7mg kg时暂停 最高单次剂量不超过1mg kg 每日或隔1 2日给药一次 累计1 5 3 0g 也可延长至6月 对敏感真菌感染用小剂量 成人20 30mg 次 疗程宜长 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 35 两性霉素B 投药法 鞘内给药首次0 05 0 1mg 逐渐增加至0 5mg 最大量不超过1 0mg 每周给药2 3次 总量15mg左右 可与氢化可的松或地塞米松同时使用 并用脑脊液反复稀释 边注射边稀释 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 36 两性霉素B 投药法 使用时注意 先用注射用水溶解 再用5 葡萄糖溶液稀释 不可用生理盐水 避光滴注 每次滴注时间在6h以上 滴注浓度不能超过10mg 100ml 葡萄糖液pH需在4 2以上 鞘内注射溶液浓度不超过25mg 100ml 并用脑脊液反复稀释 慎用皮下导管 Omayareservor 脑室内给药 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 37 两性霉素B 投药法 雾化吸入以蒸馏水配成0 01 0 02 溶液 bid tid5 10ml 膀胱或皮肤用药0 2 0 3 溶液 持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中 按每小时注入40ml速度 5 10天 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 38 两性霉素B 不良反应 1 滴注过程中或滴注后发生寒战 高热 严重头痛 恶心 呕吐 甚至可出现BP下降 2 肾损害尿中出现RBC WBC PRO TUBE 血Bcr BUN升高 肾小管酸中毒 3 低钾血症 大量排出钾离子 4 正常RBC贫血 血小板减少 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 39 两性霉素B 不良反应 5 肝毒性6 滴注过快时 心室颤动或心室停搏 7 血栓性静脉炎8 神经系统毒性鞘内注射 严重头疼 发热 呕吐 颈项强直 下肢疼痛 尿不出 10 过敏性休克 皮疹等变态反应 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 40 两性霉素B 注意事项 相互作用与氟胞嘧啶协调作用增加洋地黄毒性 排钾 与氨基糖苷类 万古霉素 抗肿瘤药合用增加肾毒性 密切观察不良反应 减少不良反应药物 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 41 两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质复合体 amphotericinBlipidcomplex 两性霉素B脂质体 liposomeamphotericinB 两性霉素B胆固醇复合体 amphotericinBcholesterylsulfate 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 42 FDA批准两性霉素B脂质体治疗指征 深部真菌病 原发性侵入性曲菌病 1 抗真菌治疗中肾功能损害 Bcr大于2 5mg ml 2 严重或持续性输注反应 用药物不能控制者 3 用普通两性霉素B500mg以上治疗 感染仍进展 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 43 两性霉素B脂质体治疗中存在问题 1 三种脂质体哪一种最好 2 何时开始用两性霉素B脂质体治疗 3 最佳开始治疗剂量 4 不同剂量之间的差异 5 药物经济学 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 44 氟胞嘧啶 fluorocytosine 抗真菌谱隐球菌 念珠菌属 球拟酵母菌 对着色真菌 少数曲菌有一定效果 抑菌剂 高浓度有杀菌作用 易产生耐药性 孕妇慎用 骨髓抑制 肾损害 可进入脑脊液 可透析 100 150mg kg 分2 3次静脉或口服 联合用药 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 45 吡咯类抗真菌药 azoles 咪唑组imidazoles酮康唑 克霉唑 咪康唑 益康唑三唑组trizoles氟康唑 伊曲康唑广谱抗真菌作用 直接损害真菌细胞膜 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 46 吡咯类抗真菌药 存在问题1 药物相互作用多 减低三唑类血清浓度 导致预期外的毒性 2 耐药性 尤其是念珠菌对氟康唑的耐药性 特别是非白色念珠菌 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 47 吡咯类抗真菌药 氟康唑 曲菌多耐药 体内活性高于体内活性 口服生物利用度高 蛋白结合率低 组织浓度高 可进入脑脊液 原药经肾小球滤过排泄 半减期长27 37小时 可透析除去 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 48 说明书适应症 氟康唑 所有剂型 全身性念珠菌病 念珠菌性菌血症 播散性念珠菌症 其他形式的侵入性念珠菌感染 如腹膜 心内膜 肺及泌尿道感染粘膜念珠菌病 口咽 食道 非侵入性支气管肺部感染 念珠菌尿症 皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病隐球菌病 隐球菌性脑膜炎及其他部位 如肺 皮肤 的隐球菌感染预防 接受放 化疗的白血病病人及其他恶性肿瘤病人接受器官移植 如肝 肾 和骨髓移植的病人免疫功能正常者的地方性深部真菌病 球孢子菌病 类球孢子菌病 孢子丝菌病和组织胞桨菌病 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 49 吡咯类抗真菌药 氟康唑 口服与静脉用药剂量相同1 口咽部及食道念珠菌感染 200mg一次 再100mg维持 疗程至少2 3周 2 深部念珠菌病 首剂400mg 以后200mg维持 疗程至少4周 肾功能轻度损害 可用全量 中度损害 减半使用 重度损害 用1 4量 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 50 伊曲康唑的药代动力学特点伊曲康唑药物相互作用H2受体抑制剂 肝代谢药物的相互作用伊曲康唑的药物不良反应伊曲康唑的组织 脓液 支气管分泌物浓度较血浓度高 CSF浓度 唾液浓度 眼浓度 尿浓度 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 51 说明书适应症 伊曲康唑 对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经形态隐球菌病 只在一线药物不适用或无效时 方可使用本品治疗 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 52 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑比较 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑口服生物利用度大于80大于7075峰浓度10 20 2 0 41 5 3 1达峰时间 小时 2 45 41 5 3 1蛋白结合率 11大于9999CSF浓度 大于70小于1小于10消除半减期 小时 22 3524 427 10尿中活性药物 80小于12 4 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 53 伏立康唑组织分布 最近BlairCapitano报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液 ELF 的药物浓度为血浆的11倍 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 54 伏立康唑药代动力学 CYP 代谢 药物相互作用 其他药物影响伏立康唑血浓度潜在诱导剂禁忌利福平 卡巴米嗪 苯巴比妥 利托那韦与苯妥英合用时调整剂量 5mg kgbid 伏立康唑影响其他药物血浓度 抑制 禁忌与西罗莫司 terfenadines 阿司米唑 西沙比利等调整剂量环保素 50 否则 肾毒性他克莫司 66 否则 肾毒性 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 55 伏立康唑 口服生物利用度受摄入食物影响下降 20 肠道喂养用药时缺乏研究口服前1 2小时禁肠内营养每日2次 6小时禁食 caloryintake PurkinsLetal BrJClinPharmacol2003 56 S1 17 23 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 56 环糊精赋形剂 独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂硫代丁基醚 环糊精钠 SBECD 经肾脏排泄终末半衰期为1 6小时多剂量给药后无蓄积 肾功能正常者 肌酐清除率 50mL min的患者可发生蓄积这些患者应选用口服给药 除非应用静脉制剂的利大于弊 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 57 作用机制为抑制细胞色素P450介导的14 甾醇去甲基化 抑制麦角甾醇的合成抗真菌谱广 对曲霉菌有活性 包括对两性霉素B耐药的土曲菌有效 对念珠菌属 足放线菌属和镰刀菌属有效 对接合菌无效 适应症2002年侵袭性曲霉菌病尖端足分支霉菌和镰刀菌引起的IFI2003年食管念珠菌病2004年12月非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 伏立康唑 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 58 不良反应幻视 发生率约30 可表现为视物模糊 色觉的改变和眼前出现晕光或光环 常在用药30 60分钟后出现 持续30 60分钟 并随时间逐渐减退光敏感性增强 发生率 5 其它 发热 皮疹 7 肝功能异常 12 呕吐 恶心 腹痛 腹泻 头痛 周围性水肿 急性肾衰等药物的相互作用多禁止与特非那丁 奎尼丁 利福平 卡马西平 麦角生物碱类药物等合用可使西罗莫司浓度升高5倍与他克莫司 环孢素合用时应注意减量和监测血药浓度 WingardJR BiologyofBloodandMarrowTransplantation 2004 10 73 90 伏立康唑的不良反应和药物相互作用 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 59 静脉 6mg kg divbid 2次 4mg kgivbid口服 超过40公斤 400mgpobid 2次 200mgpobid口服 不到40公斤 200mgpobid 2次 100mgpobid20 患者血清浓度达不到治疗浓度 稳态浓度2 5 4微克 为达到1 6微克的浓度 口服剂量可能需要300mg bid 静脉剂量可能需要8mg kg d 伏立康唑的用法 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 60 说明书适应症 伏立康唑 伏立康唑 治疗侵袭性曲霉病 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 包括克柔念珠菌 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的 可能威胁生命的感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 61 伏立康唑TDM 复杂的药代动力学高体内与个体间差异 血药浓度与疗效与安全性相关合适血药浓度 2 6 g mlWellaboveMICofAspergillus Candidaspp 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 62 伏立康唑TDM TDM伏立康唑52成年患者 181分标本25 5 5mg L与同用奥美拉唑有关5例患者出现肾毒性 其中4例静脉给药TDM改善疗效与安全性建议治疗间隙1 5 5 g ml PascualA CID2008 46 201 211 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 63 伏立康唑TDM TDM 所有患者 进展性感染患者 明显视力或肝毒性患者 在有血药浓度波动危险的患者 药物相互作用 肝肾功能变化 口服治疗 ICU 每日 cost effectiveness 方法 剂量调整 非线性关系 GoodwinMetal JAC2007 Epub 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 64 帕沙康唑抗真菌谱 应用指征与剂量 抗真菌谱广 假丝酵母菌属 lessactiveC glabrata 曲霉菌属 新型隐球菌 组织胞浆菌 接合菌指征 对其他抗真菌药物难治的感染有效 预防高危险患者侵袭性真菌感染 SCTx GvHD AML MDS 治疗侵袭性真菌感染 曲霉菌病 接合菌 镰刀菌 足分支菌 暗色孢子丝菌 组织胞浆菌 难治的念珠菌球孢子菌隐球菌和着色真菌病等 剂量 200mg3 4x day目前仅有口服混悬液 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 65 帕沙康唑药代动力学 SchillerDetal ClinTher2007 29 1862 1886 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 66 帕沙康唑药代动力学 帕沙康唑水平 个体差异变异很大 吸收进食时服用高2 6 4倍高脂肪饮食增加吸收Cimetidine 胃pH 降低帕沙康唑40 AUC及Cmax避免与组胺2 受体或PPIs同用 黏膜炎 SchillerDetal ClinTher2007 29 1862 1886GoodwinMetal JAC2007 Epub 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 67 帕沙康唑药代动力学 药物相互作用帕沙康唑抑制CYP3A4 但并不是CYP3A4的底物 Tacrolimus 剂量减少66 Cyclosporine 剂量减少25 增加benzodiazepines calciumchannelblockers statines nevirapine等血药浓度帕沙康唑是UGT1A4的底物Inductionbyphenytoin contra indicated Inductionbyrifabutin contra indicated SchillerDetal ClinTher2007 29 1862 1886GoodwinMetal JAC2007 Epub 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 68 帕沙康唑药代动力学 肝损害时的剂量 posaconazoleshouldbeusedwithcautionnotstudiedusingChildscore肾损害时的剂量 DoseadjustmentnotnecessaryUsewithcautioninsevererenalfailure SchillerDetal ClinTher2007 29 1862 1886GoodwinMetal JAC2007 Epub 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 69 帕沙康唑TDM 下列情况进行TDM 进展性感染怀疑口服吸收差 nausea vomiting mucositis compliance 血药浓度 1 25mg L GoodwinMetal JAC2007 Epub 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 70 卡泊芬净 对念珠菌包括耐其他抗真菌药物的念珠菌在内均有杀灭作用 对曲霉菌有活性 用于中性流粒细胞减少发热患者的经验性治疗 念珠菌血症 念珠菌引起的腹腔脓肿腹膜炎胸前感染 食道念珠菌病 其他抗真菌药物难治或不耐受的侵袭性曲霉菌感染 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 71 卡泊芬净推荐剂量 LD 70mgMD 50mg 80kg 70mgChildB级肝硬化LD 70mgMD 35mg MistryGC JClinPharmacol2007 47 951 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 72 卡泊芬净药代动力学 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 73 米卡芬净 治疗食道念珠菌病和造血干细胞移植后预防念珠菌感染 对念珠菌属和曲霉菌属的大部分菌株具有活性 包括对氟康唑耐药的光滑和克柔念珠菌 与其他抗真菌药物联合使用无拮抗作用 在严重肾衰竭和中度肝衰竭时无需调整剂量 脑脊液和尿液中为0 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 74 阿尼芬净 米卡芬净抗真菌谱 应用指征和推荐剂量 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 75 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 76 阿尼芬净 米卡芬净药代动力学 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 77 阿尼芬净 米卡芬净耐受性与安全性 不良反应轻输注 histamine mediated 相关反应 尤其是输注较快时 脸红 瘙痒 皮疹 风团凝血障碍腹泻 恶心 呕吐肝酶增高 ALT ALP bilirubin5 10 患者通常 3 foldULN 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 78 预防治疗 指在真菌感染的高危患者 持续中性粒细胞缺乏 长期应用激素及免疫抑制剂 合并糖尿病等易感染的代谢性疾病 的治疗 经验治疗 指免疫缺陷 长期应用激素治疗后出现不明原因发热3天 广谱抗生素治疗5天无效 或起初有效3 7天再次发热 应用抗真菌治疗 抗真菌治疗策略 20130627省药事质控中心 中南大学湘雅医院吴安华 79 先发治疗 指具有IF