硫酸镁作用机制

1906 年 Horn 首次应用硫酸镁鞘内注射控制妊高征子痫 取得满意效果 1925 年 Lazard 1 报道了静脉应用硫酸镁治疗 17 例子痫 仅有 1 例死亡 此后 硫酸镁在世界大 部分地区得以应用 但是 在欧洲硫酸镁的应用则很少 他们认为 硫酸镁控制子痫效果 不满意 而且毒副作用大 据 1991 年统计 英国仅有 2 的产科医生应用硫酸镁治疗子痫 而多数产科医生应用安定或苯妥英钠控制子痫 1995 年 国际妊高征防治协作组经过多中 心随机临床对照研究 认为硫酸镁仍是目前防治子痫用药的最佳选择 2 一 镁离子的生理代谢 镁离子 Mg 是二价阳离子 调节体内多种生理功能 Mg 是体内许多代谢反应 特 别是三磷酸腺苷 ATP 参与的线粒体反应的辅助因子 Mg 还影响细胞膜从而调节离子通 道 所以 高血镁或低血镁常伴有多种临床表现 3 Mg 是除钾离子 K 外细胞含量最多 的阳离子 体内总含量约 24g 平均分布于骨骼及细胞内 仅 1 存在于细胞外间隙 细胞 内游离 Mg 发挥主要生理功能 与血浆 Mg 达慢性平衡 血浆 Mg 水平的高低决定于摄 入量和肾排泄量 3 Mg 可从肾小球自由滤过 但大部分由肾小管重吸收 尿排泄量约为 肾小球滤过量的 3 5 当血镁浓度升高时 尿排泄量增加 血浆镁总含量的 1 3 与蛋 白结合存在 正常血清 Mg 浓度为 0 75 1 0 mmol L 细胞外 Mg 浓度的变化不一定影响 细胞内 Mg 浓度 妊娠期间 血浆 Mg 浓度逐渐下降 至足月妊娠时约为 0 71 0 07 mmol L 可能与妊娠期间肾小球滤过率增加 Mg 的尿清除率增加有关 二 硫酸镁治疗妊高征的作用机理 硫酸镁用于防治妊高征子痫已有 70 多年的历史 其控制子痫发作的疗效优于其它药物 2 但其作用机理尚未完全阐明 近年来的研究表明 硫酸镁防止和控制子痫发作的作用 可能与下列因素有关 一 神经肌肉传导阻滞 应用硫酸镁治疗妊高征时 血镁浓度升高 抑制甲状旁腺激素释放 增加 Ca 的肾脏 排泄 从而血钙浓度降低 抑制神经肌肉接头处运动神经终板乙酰胆碱释放 阻断神经肌 肉间的传导 从而使骨骼肌松弛 4 Ramanathan 等 5 的研究表明 接受硫酸镁治疗的妊 高征病人肌肉动作电位表现为特征性的异常变化 首先表现为低振幅肌肉动作电位 而后 振幅进行性增大 神经肌肉传导缺陷的程度与血镁 血钙水平及镁 钙比值呈明显的相关性 而且与镁 钙比值的相关性更大 所以 当高镁和低钙同时存在时 神经肌肉传导阻滞程度 增大 这种相关性在产程中比产后更明显 但是 许多学者认为 神经肌肉传导阻滞并不 是硫酸镁的主要作用机理 因为硫酸镁不能有效地控制癫痫及其它原因所致的抽搐 他们 认为 扩张血管 尤其脑血管 神经细胞钙通道阻滞等综合因素可能是硫酸镁治疗妊高征 的作用机理 二 心血管系统的变化 硫酸镁可影响妊高征患者的血流动力学 表现为全身血管外周阻力迅速 持续降低及 心脏指数增加 而对早产患者未产生类似影响 这种差异可能是由于妊高征的特殊血流动 力学状态所致 6 类似的研究发现 接受硫酸镁治疗的早产病人的收缩压仅有轻微下降 舒张压无明显变化 而接受硫酸镁治疗的妊高征患者的平均动脉压明显降低 Mg 还对心 肌产生影响 表现为心脏传导时间减慢 房室结不应期延长和窦房结传导时间延长 大剂 量硫酸镁可产生负性肌力作用 硫酸镁可显著扩张妊高征患者大脑中动脉远端血管 解除血管痉挛 增加该区域血流 速度 改善血液灌注 防止脑组织的缺血性损伤 7 而且 硫酸镁可迅速扩张视网膜小动 脉 增加视网膜血流量 硫酸镁对妊高征患者心血管系统的影响可能与下列因素有关 1 前列环素 前列环素具有扩张血管和抑制血小板凝集的作用 前列环素合成减少可 能在妊高征发病中发挥重要作用 体外研究发现 硫酸镁可增加脐动脉前列环素的释放 而且增强 PGI 前列环素类似物 抑制血小板凝集的作用 Watson 等 8 研究硫酸镁对血清 培养的人脐静脉内皮细胞 HUVEC 合成前列环素的影响 发现硫酸镁可增强未损伤 HUVEC 的抗血小板凝集功能 并呈剂量依赖性地增加 HUVEC 对前列环素的释放 在 Mg 浓度为 2 3mmol L 时达峰值 经硫酸镁治疗的妊高征患者血清培养的 HUVEC 合成 前列环素量 约为硫酸镁治疗前 2 5 倍 表明硫酸镁可增加内皮细胞前列环素的合成 增 强其抗凝作用 硫酸镁增加前列环素释放量可能对妊高征患者的血管痉挛 弥漫性微血管 栓塞具有重要的改善作用 Mg 增加血管内皮细胞合成前列环素的机理尚不清楚 Mg 是许多酶活性的辅助因子 但并不能活化环氧化酶 前列环素合成酶 也有人认为 静脉滴注 Mg 可刺激尿中前列环 素排泄量的增加 而这种效应可被消炎痛或钙通道阻滞剂所拮抗 表明 Mg 可能通过改变 细胞内 Ca 转移而增加前列环素释放 2 一氧化氮 Mg 对一氧化氮 NO 合成的影响尚有争议 Howard 等 9 研究发现 细 胞外 Mg 浓度的变化并不立刻影响猪主动脉内皮细胞 NO 的释放 而细胞内 Mg 浓度变 化则影响 NO 的释放 这种影响表现为剂量依赖性抑制一氧化氮合酶 NOS 活性 这种抑 制作用可能是 Mg 竞争性对抗细胞内 Ca 所致 Ku 等 10 研究发现 Mg 可能对冠状动 脉具有双重调节作用 在内皮完整的冠状动脉血管 细胞外 Mg 降低可增加 Ca 诱导的内 皮衍生的舒张因子的释放 而在内皮损伤的冠状动脉血管 细胞外 Mg 降低可增强 Ca 诱 导的血管平滑肌的收缩作用 进一步研究表明 细胞外 Mg 对舒张因子的释放产生直接抑 制作用 但是 在细胞外 Mg 缺乏的情况下 乙酰胆碱诱导的舒张因子的血管松弛作用明显减 弱 表明 Mg 可能是舒张因子合成和 或 释放所必需的 Kemp 等 11 发现 硫酸镁不能 缓解 NOS 抑制剂所致的颈动脉血管收缩 表明硫酸镁的血管舒张作用可能与 NO 合成有关 这可能是由于 Mg 阻止 Na Ca 交换 阻止 Ca 外流 导致内皮细胞内 Ca 增加 从而增 加 NO 释放 临床研究发现 在硫酸镁治疗期间 妊高征患者的尿环磷酸鸟苷 cGMP 分泌 增加 表明硫酸镁的舒血管作用可能是由 cGMP 合成增加直接介导或通过舒张因子间接介 导的 3 内皮素 内皮素是一组相关的肽类 包括内皮素 1 内皮素 2 和内皮素 3 其中内皮 素 1 主要发挥收缩血管作用 而且对脑 肾脏和子宫也产生类似影响 妊高征患者血浆内 皮素 1 浓度明显高于正常孕妇 Mastrogiannis 等 12 研究发现 静脉滴注硫酸镁可明显降 低妊高征患者血浆内皮素 1 水平 但并不影响早产及足月妊娠妇女血浆内皮素 1 水平 硫 酸镁也不改变 HUVEC 的内皮素 1 释放 表明硫酸镁可能不影响正常内皮细胞的内皮素 1 释放 但可降低损伤的内皮细胞内皮素 1 的释放 从而有利于改善内皮细胞损害 4 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 Mg 对肾素 血管紧张素 醛固酮系统的影响存在争议 研究发现 硫酸镁不影响正常男性肾素的释放 但也有研究表明 氯化镁可使健康男性的 血浆肾素活性和浓度明显增加 但是 这些研究均没有排除血容量 K 和 Cl 的影响 Ichihara 等 13 在排除了这些因素后发现 Mg 可以通过前列环素和前列腺素 E 的增加而 刺激肾素释放 并通过细胞内 Ca 的流动而抑制醛固酮的合成 Sipes 等 14 发现 硫酸镁可使妊高征患者血浆肾素活性持续降低 而对早产者血浆肾 素活性无影响 说明硫酸镁对妊高征患者的肾素 血管紧张素 醛固酮系统可能存在独特的 作用机理 三 神经系统 神经组织缺血性改变与细胞内 K Mg 葡萄糖和 ATP 缺失有关 而且伴有细胞内 Na 和 Ca 增加 而后者可能决定着缺血性损伤后神经组织损伤程度 N 甲基右旋天冬氨酸盐 NMDA 受体是一种兴奋性氨基酸受体 与许多神经系统疾病 如癫痫发作等有关 这种受体复合物中存在阳离子通道 由于 NMDA 受体可渗透 Ca 有些作者认为 Mg 可能通过该受体进入离子通道 阻止 Ca 通过 而抑制 NMDA 受体 活性 从而减少 Ca 依赖性突触前神经递质释放 发挥中枢性抗惊厥作用 并减少神经组 织损伤 15 四 胎儿 胎盘单位 硫酸镁对胎儿的影响除了 Mg 经胎盘转运对胎儿的直接作用外 还包括 Mg 对子宫 平滑肌和子宫血管平滑肌钙通道阻断的间接作用 体外实验研究发现 治疗浓度的硫酸镁 可使子宫动脉扩张 在妊娠期这种作用更加明显 而且 硫酸镁可有效地扩张脐血管 16 表明硫酸镁有利于胎盘血液灌注 动物实验表明 硫酸镁不改变孕猴的心排出量和胎盘灌 注压 但可明显增加子宫胎盘血流量 应用胎盘绒毛灌注技术研究发现 硫酸镁对其血管 的舒张作用明显强于降压药肼苯达嗪 17 表明硫酸镁对子宫胎盘血流动力学有明显改善 作用 硫酸镁可通过胎盘进入胎儿体内 长期应用硫酸镁治疗的孕妇 其羊水及脐血中 Mg 浓度高于母体血清水平 但仍与血清 Mg 浓度呈平行关系 胎儿高血镁可导致体内钙平衡 发生变化 并与母体钙平衡变化呈平行关系 胎儿高血镁可使胎心率减慢 生物物理评分 异常 表现为胎心率短期变异丧失 尚未有胎儿宫内镁中毒抽搐死亡的报道 临床研究表明 孕妇接受硫酸镁治疗对胎儿和新生儿是安全的 甚至是有益的 曾有 报道称 应用硫酸镁或苯妥英钠治疗的妊高征患者 其新生儿预后无明显差异 但是国际 妊高征防治协作组的多中心大规模随机临床对照实验表明 应用硫酸镁治疗的妊高征患者 其新生儿 Apgar 评分明显优于苯妥英钠或安定治疗组 而且需特殊护理的情况明显减少 2 Nelson 等 18 通过病例对照研究低出生体重儿脑瘫的危险性发现 接受硫酸镁治疗的妊高 征患者所分娩的低体重儿脑瘫的发生率明显降低 有学者认为 硫酸镁可抑制子宫收缩而使产程延长 但近年来的研究表明 与对照组 比较 接受硫酸镁治疗的妊高征患者产程并无明显延长 产后出血及剖宫产率亦无明显增 加 三 硫酸镁的副作用 硫酸镁的副作用主要是其毒性反应 中毒剂量的 Mg 对神经肌肉传递的影响可能导致 呼吸停止 19 治疗浓