新型抗肿瘤药物的研究进展

肿瘤和肿瘤药物发展史及新型抗肿瘤药物的研究进展肿瘤和肿瘤药物发展史及新型抗肿瘤药物的研究进展 摘要摘要 癌症作为威胁人类生命安全与健康的最主要因素之一 多少年来它夺去了无数人的 生命 癌症是恶性肿瘤的俗称 自人类历史上第一次出现肿瘤至今 人类就一直在研究治 疗肿瘤的药物 虽然目前还没有理想治疗方法 但相信经过人类的不断努力 抗肿瘤药物 的治疗效果将趋于完美 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展 包括细胞毒性抗肿瘤药物 以细胞信号转导 分子为靶点的抗肿瘤药物 新生血管生成抑制剂 耐药逆转剂 反义药物 端粒酶抑制剂 等 正文正文 肿瘤 Tumor 是机体在各种致癌因素作用下 局部组织的某一个细胞在基因水平 上失去对其生长的正常调控 导致其克隆性异常增生而形成的新生物 一般认为 肿瘤细 胞是单克隆性的 即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代 一般将肿瘤分 为良性和恶性两大类 所有的恶性肿瘤总称为癌症 cancer 瘤细胞具有异常的形态 代 谢和功能 并在不同程度上失去了分化成熟的能力 肿瘤生长旺盛 并具有相对的自主性 即使致瘤因素已不存在 仍能持续性生长 肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞 每个 肿瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变 肿瘤性增生不仅与机体不协调 而且有 害 非肿瘤性增生一般是多克隆性的 增生的细胞具有正常的形态 代谢和功能 能分化 成熟 并在一定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能 非肿瘤性增生有一点的限度 增生的原因一旦消除后就不再继续 非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于正常新陈代谢 所需的细胞更新 有的是针对一定刺激或损伤的防御性 修复性反应 对机体有利 由于 目前仍没有理想治疗肿瘤药物 所以全世界每年都有大量人群死于癌症 肿瘤的病因学和发病学肿瘤的病因学和发病学 肿瘤在本质上是基因病 各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起 DNA 损 害 从而激活原癌基因和 或 灭活肿瘤抑制基因 加上凋亡调节基因和 或 DNA 修复 基因的改变 继而引起表达水平的异常 使靶细胞发生转化 被转化的细胞先多呈克隆性 的增生 经过一个漫长的多阶段的演进过程 其中一个克隆相对无限制的扩增 通过附加 突变 选择性地形成具有不同特点的亚克隆 异质化 从而获得浸润和转移的能力 恶性 转化 形成恶性肿瘤 1 肿瘤发生的分子生物学基础 l 癌基因 1 原癌基因 癌基因及其产物 2 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因 由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的 形式存在 称为原癌基因 原癌基因可被多种因素激活 原癌基因编码的蛋白质大都是对 正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体 如血小板生长因子 PGF 纤维 母细胞生长因子 FGF 表皮细胞生长因子 EGF 重要的信号转导蛋白质 如酪氨酸 激酶 核调节蛋白质 如转录激活蛋白 和细胞周期调节蛋白 如周期素 周期素依赖激 酶 等 2 原癌基因的激活 3 原癌基因的激活有两种方式 发生结构改变 突变 产生具有异常功能的癌蛋白 b 基因表达调节的改变 过度表达 产生过量的结构正常的生长促进蛋白 基因水平的 改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现 使细胞发生转化 产生突变的信号 转导蛋白 产生与 DNA 结合的转录因子 2 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长 其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化 肿瘤 抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的 3 凋亡调节基因和 DNA 修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用 如 bcl 2 可以 抑制凋亡 bax 蛋白可以促进凋亡 DNA 错配修复基因的缺失使 DNA 损害不能及时被修 复 积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变 形成肿瘤 如遗传性非息肉性结肠癌 综合征 4 端粒和肿瘤 端粒随着细胞的复制而缩短 没有端粒酶的修复 体细胞只能复制 50 次 肿瘤细胞存在某 种不会缩短的机制 几乎能够无限制的复制 实验表明 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有 一定程度的端粒酶活性 肿瘤的治疗肿瘤的治疗 50年代前 主要以草药 单方 验方治疗肿瘤 如黄芪 猪苓 白花蛇舌草 半枝莲 苦参等 70年代 应用配方及复方治疗肿瘤 同时出现中成药 斑蝥 鸦胆子油 作为肿瘤辅助药 物开始用于肿瘤领域 开启中西医结合时代 90年代 提取灵芝 樟芝 灰树花 姬茸 菌类的有提高人体免疫力的成分 通过调节免疫力来掏肿瘤 现在国家将这类列为准 B 的 保健品 21世纪 重新对中药配方抗癌的机理进行深入研究 提取配方中每一种药材的有效成分 进行组方 形成西药成份的中药式配方 开辟中医生物疗法全新医学理论 近几年来 肿瘤化疗取得了相当的进步 肿瘤患者生存时间明显延长 特别是对白血病 恶性淋巴瘤等的治疗有了突破 但对危害人类生命健康最严重的 占恶性肿瘤 90 以上的 实体瘤的治疗未能达到满意的效果 药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到 要提高肿瘤 治疗的疗效 必须从肿瘤发生发展的机制着手 才能取得新的突破性进展 近年来 分子 肿瘤学 分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明 大规模快速筛选 组合化学 基因 工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程 抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个 崭新的时代 1 1 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 细胞的活性受外部信号控制 外部信号转导到细胞内部引起细胞内的一系列反应 这一过程称为信号转导 信号转导包括多种细胞内途径 最经典的为丝裂原活化的蛋白激 酶 MAPK 信号转导通路 在肿瘤生长 转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都 是通过 MAPK 信号转导通路起作用的 细胞信号转导异常 导致恶性肿瘤快速增殖 无限生 长 针对 MAPK 信号转导通路的各个环节研究 MAPK 通路特异性抑制剂 26 从理论上讲可 以从 根本上防治恶性肿瘤 现介绍2类研究最活跃 进展较快的细胞信号转导过程中关键 酶的抑制剂 2 2 肿瘤新生血管生成抑制剂肿瘤新生血管生成抑制剂 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成 angiogenesis 的 肿瘤既可通过 肿瘤血管从宿主获取营养和氧气 又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞 并 在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成 导致肿瘤转移 肿瘤的血管系统已成为一个 崭新的 有希望的抗肿瘤治疗靶点 人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成 有效 地阻止肿瘤的生长和转移的药物 这类药物称为 TA 抑制剂 是当今新型抗肿瘤药物研究最 活跃的领域之一 3 3 肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂 RRA RRA 临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性 大多数肿瘤患者的死因 与耐药直接或间接相关 因此 寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一 肿瘤 耐药多为多药耐药 MDR 也有单药耐药 产生的可能原因是药物代谢障碍 DNA 修复机 制障碍 DNA 多聚酶活性改变等 4 4 反义药物反义药物 反义寡核苷酸 AS ODN 具有特异性抑制基因表达的能力 随着快速基因克隆 测序技 术及快速自动 DNA 化学合成技术的出现 AS ODN 的研究已进入蓬勃发展时期 5 5 基因治疗基因治疗 自本世纪 90 年代初开始 生物治疗已发展到基因治疗阶段 针对肿瘤进行基因治疗 为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景 6 6 端粒酶抑制剂端粒酶抑制剂 端粒酶是一种 RNA 依赖的 DNA 聚合酶 能以本身 RNA 为模板 在染色体末端合成六聚 脱氧核苷酸 TTAGGG 的重复序列 以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短 解决 末端复制问 题 端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞 但在肿瘤细胞中广泛表达 提示它可能为恶 性肿瘤细胞无限增殖所必需 抑制端粒酶的活力 将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖 因此 端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药 结束语结束语 人类经过几十年来的不懈努力 恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步 现代科学 特别是生命科学的迅猛发展 正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质 抗肿瘤药物研究已进