核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药

优化治疗在核苷类药物抗乙肝病毒合理用药中的应用,抗生素优化：20世纪60年代开始，从优化经济学到90年代的基于PKPD的达到最佳的治疗效果和最低的耐药的优化治疗,优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009,胰岛素类似物的优化：降低胰岛素分子大小促进吸收；维持24血糖正常时间，,肿瘤优化：治疗模式的优化术前化疗手术根治术后化疗（放疗，内分泌治疗）生物治疗个体化治疗,优化治疗目的是为了找到适合个体治疗的方案,胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学内科学分册，2005,优化治疗在医学领域中的应用,优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,Roadmap流程,不充分病毒学应答2,000 IU/ml 104 copies/mL,治疗开始,完全病毒学应答 PCR阴性,部分病毒学应答 60-2,000 IU/ml 300-104 copies/mL,治疗24周: 疗效早期预测评估,治疗12周: 评估原发无应答,2010 慢性乙型肝炎防治指南,优化治疗的起源,中国指南,优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,什么是优化治疗,“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效”,核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，7(4):340-342,理想应答 103 copy/ml,HBeAg阳性患者ALT2ULN和HBV DNA103copy/ml,继续单药治疗并进行耐药监测,HBeAg阴性患者HBV DNA40，或肝脏显示有活动性炎症者，应随访，必要时给予抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝脏,2011,16:2-16,患者优选,优化治疗的内容,初始优选患者优选药物优选 方案优化,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETVPegIFN alfa-2a,TDFClevudine*Combination Rx?,2006,抗HBV药物的发展,*not FDA approved for the treatment of HBV,Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008,HBeAg+初治患者治疗1年结果,HBeAg血清转换,HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,HBV DNA检测不到,ALT正常,Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008,HBeAg-初治患者治疗1年结果,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,ETV年后的耐药率仅1.2%,初始药物选择,阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010,低滴度患者药物选择,资料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分为两组：一组HBV DNA 107 拷贝/m l ，另一组HBV DNA 107 拷贝/m l：1年后 HBV DNA阴转率66.7%HBV DNA107 拷贝/m l：1年后 HBV DNA阴转率23.0%,结论：阿德福韦酯的疗效与治疗时病毒载量有一定关系, 即治疗时病毒载量较低, HBV DNA 的阴转率较高, 疗效较好,阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010,初始药物选择,各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的 ETV 与TDF中国的特殊国情（经济发展不均衡）： 低病毒载量的患者（105 cps/mL）：可选用ADV,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略 耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗,方案优化,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略 耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗,方案优化,Gallego A, Sheldon J, Garcia-Samaniego J, et al. Evaluationof initial virological response to adefovir and development ofadefovir-resistant mutations in patients with chronic hepatitisBJ. J Viral Hepat, 2008, 15(5):392-398.,ADV治疗：病毒疗效的早期预测？,应用ADV治疗的早期预测,用阿德福韦酯治疗的患者在24周时获得HBVDNA检测不到(12 IU/ml) 的患者，在年时77%的患者可获得HBV DNA下降4 log10 IU/ml，如果在24周时没有获得HBV DNA检测不到的患者，只有5%的患者HBV DNA下降4 log10 IU/ml。,研究结果：病毒疗效的早期预测,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,ADV治疗:耐药的早期预测？,应用ADV治疗的早期预测,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,研究内容：ADV三年的耐药观察,治疗48周时的HBVDNA水平 6 log拷贝/ml的患者有67%耐药。,Locarnini S,Qi x,Arterburm S, et al. Incidence and p redictors of e2mergence of adforir resistant HBV during 4 years of adeforir dip ivoxil(ADV ) therapy for patients with chronic hepatitis B ( CHB )( abstr) J . J Hepatol, 2005, 42 ( supp lz) 17.,144周结果：,研究结果：耐药的早期预测,24周疗效情况可预测1年的疗效48周疗效情况可预测3年的耐药,应用ADV治疗的早期预测,研究结论：,ADV应答不佳转换为ETV的效果？,ADV的优化策略,治疗路线图,患者103例，对ADV应答不佳治疗方案：转换为ETV时间：12个月观察内容：病毒学及肝功能指标,实验背景,研究结果：HBV DNA 变化,ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：HBV DNA降到检测下限68%的患者病毒学得到完全抑制,ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢复到正常,研究结果：ALT变化,研究结论：ADV应答不佳的转换为ETV后 ，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。,ADV应答不佳转换为ETV,截止2012-3-19各医院入组情况,评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治患者：比较ETV1mg、ETV0.5mgADV10mg与ETV1mg+ADV10mg治疗的疗效与耐药性。,广州南方医科大学南方医院，国内16家医院参加，随机双盲对照,ADV应答不佳加用ETV,优化时机,Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341,12周评估原发无应答,24早期疗效预测,ADV的优化策略,HBV DNA10 5copies/mL,12周 评估原发应答情况,ADV治疗,24周 评估早期疗效预测因素,病毒学应答（HBV DNA较基线下降1log10IU/ml）,原发治疗失败（HBV DNA较基线下降1log10 IU/ml）：加用ETV,应答不充分HBV DNA 300 copies/mL,转换或加用ETV，3个月监测,完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性,继续原治疗，6个月监测,方案优化,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略 耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗,LAM/LdT耐药及应答不佳处理,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略 耐药及应答不佳处理 维持疗效时转换治疗,方案优化,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC,转换时基线HBV DNA水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,结 论,慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏Amplico HBV DNA最低检测限：2.6lg cps/mL观察疗效与病毒变异,50,转换为ETV后的疗效(病毒载量),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25: