新工艺中试方案模版.

NEXCHEM Pharmaceutical Production Department 609 粗品工艺验证方案 粗品工艺验证方案 A1 车间 车间 AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL 编号VALIDATION PROTOCOL L PVP 609 0085 11 版本号 Edition No 改变项目 changed items 00新订 起草EDITED 审核REVIEWED 批准APPROVED 浙浙 江江 耐耐 司司 康康 药药 业业 有有 限限 公公 司司 Nexchem Pharmaceutical Co LTD NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 1 6 目 录 INDEX 一 目的 二 工艺简述 三 职责 四 验证前确认 五 实施验证 六 可接受标准 七 附件 1 附件 1 验证前设备确认 2 附件 2 简要工艺流程 3 附件 3 生产记录 分析规程列表 4 附件 4 生产汇总表 5 附件 5 生产偏差汇总 6 附件 6 分析结果汇总表 7 附件 7 生产批记录 8 附件 8 检验批记录 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 2 6 阿奇霉素工艺验证方案 一 一 目的目的 本方案的目的是经过小试试验 609 3 硼酸酯通过快速水解 酸降解产物少 为了提 高生产收率 提高产品质量 需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性 二 工艺简述二 工艺简述 按正常生产工艺进行 609 2 还原 氯仿提取 氯仿层降温至 2 快速加入 609 B 的水 溶液 再加入配比量的酸 快速搅拌 快速调碱 洗涤干燥 甲化到粗品按现行工艺 三 三 职责职责 生产部 工艺员负责制定验证批记录 准备验证计划 方案及报告 负责对验证生产的操作 员工进行验证方案及批记录培训 生产部负责在验证过程中协调验证活动 车间主任负责组织验证中的生产 生产部经理负责审核验证方案和报告 QA QA经理负责审核验证方案和报告 QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录 负责验证结束后本次验证工作的 档案资料整理和保管 QC QC经理负责审核验证方案和报告 QC负责分析规程的培训 负责确认分析方法已经过验证 并有完整详细的分析方法验证记录 QC负责取样和样品的储存 负责分析样品并出具分析报告 工程部 工程部经理负责审核验证方案和报告 如需要提供人员帮助进行关键计量器具 实验仪器的校验 负责验证设备的维修和校验 校验记录的归档整理 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 3 6 技术部 技术部经理负责审核验证方案和报告 注册部 注册部经理负责审核验证方案和报告 环安部 环安部经理负责审核验证方案和报告 QU QU负责审核并最终批准验证方案和报告 四 验证前确认四 验证前确认 在执行本方案前应进行如下预确认 设备确认 分析方法确认 仪器仪表确认 操作人员培训 简要工艺流程图附在附件 2 中 五 实施验证五 实施验证 在工艺验证期间 所有生产操作均须按验证 MBR 中描述方法进行 粗品的检验用现行 分析程序进行 本次验证周期进行 3 批粗品的生产 如果一个批次因为非工艺原因 如停电或设备故障 不合格 该批将被删除同时加入另 一批 工艺确认测试程序和其他要求如下 生产操作生产操作 SOPs SOPs 所有带工艺的生产操作 MBR 必须列在附件 3 中 原料原料 中间体中间体 中控中控 原料 粗品的分析程序列在附件 3 中 用于验证批的原料的 Nexchem 批号 数量必须列在附件 4 中 关键参数的监控关键参数的监控 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 4 6 工艺的中控 1 还原反应的工艺控制点 1 还原水解情况 水解后氯仿干燥液进行取样检测 HPLC 2 甲化反应的工艺控制点 1 工艺规定时间内甲基化保温反应情况 硼化物情况 在甲化保温过程中增加取 样 反应 6 小时 8 小时 8 小时后每两小时取样检测 TLC 2 甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测 HPLC 3 拉泡后甲醇溶解液进行取样检测 HPLC TLC 3 各步骤的关键参数 1 还原工序中 还原反应的温度 调酸的温度 pH 值 pH 1 0 1 5 搅拌的时间 2 甲化工序中 甲化保温回流状态 甲化反应保温结束的时间 甲化后处理调酸 pH 值 3 在结晶工序中 结晶加水的温度 下表指明现行的关键参数操作范围和验证值 验证值 关键步骤关键参数控制范围 123 还原酸解的温度 2 酸解的温度0 5 甲化 后处理酸解时的 pH 3 5 4 0 结晶结晶加水温度50 55 在验证批的生产期间监测关键工艺参数 另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评 估 这些数据要在每个验证批的相关记录在附件 4 中进行记录 如果之后的成品检验结果符合规定 验证值将被认为是可以接受的 另外每个关键参 数的变化影响需要进行评估 取样取样 检验分析检验分析 1 取 609 3 干燥反应液 TLC 检测 方法为取 609 3 干燥反应液作供试品 移取供试品 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 5 6 1ml 25ml 容量瓶中作为对照 分别取对照品 供试品各 3ul 适量硼化物对照 点于 20cm 薄层板上 按粗品薄层检测方法 展开 显色 烘干 要求硼化物斑点小于对照液斑点 2 在甲化保温过程中增加取样 反应 6 小时 8 小时 8 小时后每两小时取样 直到反 应完全 用 TLC 检测反应是否完全 方法为 取中控样品为供试液 如过浓可取 1ml 加无水 乙醇 0 5ml 摇均 另精密称取 609 和 609 3 工作对照品各 0 1g 于 10ml 容量瓶中 用无水乙 醇溶解稀释至刻度 为对照 1 精密称取 609 3 工作对照品 0 2g 于 10ml 容量瓶中用无水 乙醇溶解并稀释至刻度 精密量取 1 0ml 至 50ml 容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度 为对 照液 2 精密称取 609 4 硼化物 0 2g 于 10ml 容量瓶中 用无水乙醇溶解并稀释至刻度 精密量取 5 0ml 至 50ml 容量瓶中 用无水乙醇稀释至刻度 为对照液 3 精密吸取上 述溶液各 3ul 分别点于同一硅胶 G 薄层板上 以醋酸乙酯 正己烷 二乙胺 10 10 2 为展 开剂 展开后 晾干 喷以显色剂 钼酸钠 2 5g 硫酸铈 1g 加 10 的硫酸溶液溶解并稀 释至 100ml 置 105 加热数分钟 对照液 1 中 609 与 609 3 斑点应分离 供试液中 609 3 杂质斑点的颜色应浅于对照液 2 中的斑点 供试液中其他杂质斑点的颜色应浅于 对照液 3 的斑点 3 甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的 HPLC 方法按照 EP 检测方法 最终的 609 粗品检验结果应符合 609 粗品质量标准 分析数据结果应在附件 6 中填写 偏差汇总偏差汇总 在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件 5 中记录 并包括这些差异的解决方法 或需要进一步调查解决的方法 QCQC 检验总结检验总结 应在附件 6 中记录所有分析结果 六 可接受标准六 可接受标准 所有关键工艺步骤的监测和检验已经完成和批准 所有工艺步骤的工艺确认已经进行 并确保操作的一致性和有效性 所有原料必须符合标准 所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求 最后的收率符合批记录中规定的范围 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Page 6 6 最终产品符合 Nexchem 质量标准 七 附件七 附件 1 附件 1 验证前设备确认 2 附件 2 简要工艺流程 3 附件 3 生产记录 分析规程列表 4 附件 4 生产汇总表 5 附件 5 生产偏差汇总 6 附件 6 分析结果汇总表 7 附件 7 生产批记录 8 附件 8 检验批记录 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 1 Page 1 2 附件 1 验证前设备确认 粗品 设备位号名称规格型号设备确认报告完成日期 A1R004 还原釜4000L 不锈钢 A1R005 还原釜4000L 不锈钢 A1R006 还原釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R007 还原釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R051 还原釜后处理釜3000L 不锈钢 A1R008 水洗釜2000L 搪玻璃 A1R013 还原釜4000L 不锈钢 A1R014 还原釜4000L 不锈钢 A1R015 还原釜后处理釜3000L 不锈钢 A1R016 还原釜后处理釜3000L 不锈钢 A1R052 还原釜后处理釜3000L 不锈钢 A1R017 水洗釜2000L 搪玻璃 A1R018 甲化釜2000L 搪玻璃 A1R019 甲化釜2000L 搪玻璃 A1R020 甲化釜2000L 搪玻璃 A1R021 甲化釜2000L 搪玻璃 A1R029 甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R030 甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R031 甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R032 甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃 A1R025 甲化浓缩釜1500L 不锈钢 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 1 Page 2 2 A1R026 甲化浓缩釜1500L 不锈钢 A1R027 甲化浓缩釜1500L 不锈钢 A1R028 甲化浓缩釜1500L 不锈钢 A1R022 结晶釜1000L 搪玻璃 A1R023 结晶釜1000L 搪玻璃 A1R024 结晶釜1000L 搪玻璃 A1R034 结晶釜1000L 搪玻璃 A1R035 结晶釜1000L 搪玻璃 A1R036 结晶釜1000L 搪玻璃 A1M003 离心机1000MM 离心机 A1M013 离心机1000MM 离心机 A1E047 SZG 1000 真空双锥烘干 机 1000L 不锈钢 A1E048 SZG 1000 真空双锥烘干 机 1500L 不锈钢 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 2 Page1 2 1 有机层 附件 2 简要工艺流程 609 粗品工艺 609 重排物 饮用水 稀盐酸 反应 硼氢化钾水溶液 1 调酸 稀盐酸 反应 硼氢化钾水溶液 2 提取 碱液 三氯甲烷 分层 提取 水层排弃 酸解 分层 稀盐酸 碱液 609 B 碱液 三氯甲烷层分两缸处理 酸解 分层 609 B 稀盐酸 碱液 水层提取 三氯甲烷层 三氯甲烷 氯化钠水溶液水层排弃 水层排弃 609 3 的三氯甲烷溶液 甲化反应 甲醛 甲酸 饮用水 溶解 氯化钠水溶液 氯化钠水溶液 干燥 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 2 Page2 2 2 回收三氯甲烷 水层 二氯甲烷 碱液 合并有机层 水层排弃 有 机 层 609 甲化物 浓缩顶蒸压滤 滤渣回收二氯甲烷甲醇 溶解 甲醇活性炭 后处理 调酸 分层提取 提取分层 干燥 碳酸钠 压滤结晶离心干燥609 粗品 母液集中处理 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 3 Page 1 1 1 附件 3 生产记录列表 分析规程列表 文件编号版本号文件名称 L AP IN 007401609 粗品分析规程 L AP FP 0023 01 609 分析规程 现行版的 EP L AP IN 010901 609 重排物分析规程 AP RM 0006 01丙酮分析规程 L AP RM 0003 01碳酸钠分析规程 L AP RM 0071 01活性炭分析规程 AP RM 0010 02氢氧化钠分析规程 AP RM 0022 01盐酸分析规程 L AP RM 0020 01甲酸分析规程 AP RM 0002 02甲醛分析规程 AP RM 0019 01硼氢化钾分析规程 AP RM 0052 01609 B 分析规程 AP RM 0026 01氯化钠分析规程 AP RM 0021 01二氯甲烷分析规程 AP RM 0020 01三氯甲烷分析规程 AP RM 0025 01甲醇分析规程 文件编号版本号文件名称 L MBR 609 0154 8000 609 粗品验证主批记录 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment4 Page 1 3 附件 4 生产汇总表 产品批号 工 序 盐酸的批号 数量 230kg 氢氧化钠批号 数量 100kg 609 重排物的 批号 数量 折干 150kg 调 pH2 0 2 5 稀盐酸用量 调 pH5 0 5 5 氢氧化钠溶液 用量 一次配制硼氢 化钾批号 数 量 11 0 kg 一次滴加硼氢 化钾水溶液的 时间及保温时 间 3h 5min 还原保温反应 温度 0 5 二次配制硼氢 化钾的批号 数量 15 0kg 二次滴加硼氢 化钾水溶液的 时间及保温时 间 6h 5min 还原保温反应 温度 0 5 还还 原原 三氯甲烷的批 号 数量 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment4 Page 2 3 调碱 pH9 0 10 0 耗碱量 分缸处理釜的 位号 609 B 的批号 数量 16 0 kg 氯化钠的批号 数量 65kg 调酸温度 2 pH 值 0 5 搅 拌时间 3min 酸的用量 700L 调碱 pH 值 9 7 10 0 及用量 记录 pH 值 6 7 时的料液温 度 碳酸钠的批号 数量 10 15 kg 甲醛批号 数 量 32 0kg 甲酸批号 数 量 24 0kg 甲基化保温回 流状态 回流 甲化保温反应 时间 盐酸的批号 数量 25kg 调酸温度 0 5 及 pH 值 3 5 4 0 酸的用量 二氯甲烷的批 号 数量 甲甲 化化 调温度 10 15 及 pH 值 9 5 10 0 碱的用量 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment4 Page 3 3 一次提取二氯 甲烷的批号 数量 二次提取二氯 甲烷的批号 数量 浓缩时间 第一次抽真空 时间 2 5h 10mi n 甲醇的批号 数量 200L 第二次抽真空 时间 2 5h 10mi n 甲醇的批号 数量 250L 活性炭批号 数量 0 5kg 结晶加水温度 50 55 纯化水用量 700L 保温时间 10h 5min 结结 晶晶 609 粗品的干 重及收率 75 0 85 0 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment5 Page 1 1 附件 5 生产偏差汇总 一 偏差内容 二 调查原因 三 整改措施 四 结 论 NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 6 Page 1 4 附件 6 还原水解情况 氯仿干燥液分析结果汇总 批 号 氯仿干燥液检测结果 HPLC 甲基化保温 TLC 分析结果汇总 批 号 回流 6小时取样检测结果 回流 8小时取样检测结果 回流 10小时取样检测结果 回流 12小时取样检测结果 甲化后二氯甲烷干燥液 HPLC 分析结果汇总 批 号 二氯甲烷干燥液检测结果 HPLC 拉泡后甲醇溶解液 HPLC 分析结果汇总 批 号 甲醇溶解液检测结果 HPLC 粗品分析结果汇总 控制类别检测结果 项目 标准 批号 外观白色或类白色结晶性粉末 鉴别应与对照品主斑点位置相同 水分应不得过 8 0 最大单个杂质斑点应不得 4 有关物质 其他单个杂质斑点应不得 2 杂质 609 3 应不得 1 0 有关物质 HPLC 609 杂质 B NEXCHEM Pharmaceutical Production Department Attachment 6 Page 2 4 纯度不低于 90 0 原料分析结果汇总 609 重排物 检验结果 项目 标准 批号 外观应为白色或类白色粉末 鉴别 应与工作对照品主峰保 留时间一致 干燥失重应不得过 30 0 纯度 HPLC 应不得低于 80 0 硼氢化钾 检验结果 项目标准 批号 外观 白色结晶性粉末 鉴别应符合规定 含量 95 0 100 0 氢氧化钠 检验结果 项目标准 批号 外观 白色颗粒或片状物 有光泽 允许微 带颜色 鉴别应符合规定 含量 96 0 101 0 碳酸钠 检验结果 项目标准 批号 外观白色细小颗粒 含量 98 5 氯化钠 检验结果 项目标准 批号 外观白色结晶性粉末 鉴别应