滋养细胞肿瘤诊治进展（提纲）

滋养细胞肿瘤诊治进展 提纲 滋养细胞肿瘤诊治进展 提纲 北京协和医院北京协和医院 杨秀玉杨秀玉 100730 一 一 认识的更新认识的更新 1 对滋养细胞的认识 滋养细胞分为合体滋养细胞 细胞滋养细胞及中间型滋养细胞 前者 对化疗敏感 后两者对化疗不敏感 近年来对中间型滋养细胞研究较多 对其组织结构及分子生物学特性 有了新了解 中间型细胞可致肿瘤样增生 导致肿瘤 目前滋养细胞肿瘤包括 葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌 胎盘部 位绒癌 上皮样绒癌 此二者对化疗不敏感 WHO 对妊娠滋养细胞疾病的组织病理学分类包括水泡状胎块 完全 性 部分性 侵蚀性水泡状胎块 绒毛膜癌 胎盘部位滋养细胞肿瘤 滋养细胞病变 杂类 胎盘部位结节或斑块 及未分类的滋养细胞病变 前三种病变较常见 镜下可见两种滋养细胞成分 而中间型滋养细胞疾患 包括 胎盘部位过度反应 exaggerated placental site EPS 胎盘部位结节 placental site nodule plague PSN P PSNU 胎盘部位滋养细胞肿瘤 palcental site trophoblastic tumor PSTT 上皮样滋养细胞肿瘤 epithlioid trophoblastic tumor ETT 临床及病理诊断均有一定难度 免 疫组化有助鉴别 但这些肿瘤标志物均特异性不强 仍需结合临床病史 形态特征全面考虑 上述四种中间型滋养细胞疾病的上皮性标志中除 CK33 为阴性外 于 均为阳性 非增生性病变 EGFR 为阴性 Ki67 指数10 抑制素 在四种疾病中均为阳性 hCG PRL PLAP 表达强度不一 胎盘过度反应及胎盘结节 此系增生性疾患 应与 PSTT EPT 鉴别 对葡萄胎流行病学的研究也有相当进步 2 对滋养细胞分泌功能的研究 滋养细胞可分泌既敏感 又有特异性的肿瘤标志物 绒毛膜促性腺激 素 HCG 既往认为 HCG 存在于血液内 有三种形式 即游离的 HCG HCG 和正分子 HCG 三者可相互转换 随着分子生物学 及测定方法的发展 现已知 HCG 有 8 9 个组分 各具有不同的含量及相 关的临床意义 后者至今仍未完全阐明 目前市场上提供的试剂盒因其第二抗体所用的类型不同 因而出现同 一药盒不同医院或不同操作者所致差别悬殊的情况 因此要可观分析其临 床价值 并强调测试者实验操作要规范 每次作标准曲线 每份标本作二 度测定 以减少误差 充分认识血 HCG 和 HCG 在足月产后 流产后 葡萄胎后阴转的 规律至关重要 协和医院资料显示 一般流产后 足月产后三周内 80 90 血 HCG 阴转 葡萄胎清宫后 2 个月阴转 而且在屡次国内外学术会上强调血 HCG 及 HCG 的正常值范围应 尽可能标准化 以便各医院间比较 HCG 在妇女生理和病理状态下的变化 例数 HCG Miu ml HCG mIU ml 正常月经周期 212 50 99 5 15 99 5 正常绝经妇女 100 50 81 40 岁 有些主张 35 岁 血 HCG 104 有主张 105 子宫较妊娠月份大 双侧黄素囊肿 咯血史 病理检查增生 指宫腔组织 级以上者 因此要求送标本要 将宫腔和肌壁的水泡状组织分别送检 随诊条件差 有化疗条件的医院 四 四 耐药病例的研究进展耐药病例的研究进展 原因至今尚未阐明 假说很多但未能很好说明耐药发生机理 在耐药机 理未得到阐明之际 唯一能做的是正确应用现有抗肿瘤药物及治疗手段 尽 可能在产生耐药之前治愈病人 减少或延缓耐药产生 如何从临床角度减少耐药产生 一下几点值得重视 1 力争化疗前诊断明确 病种 期别 2 方案 个体化 综合治疗 3 由于生物学特点 治疗原则以化疗为主 大剂量短疗程为宜 强调 巩固化疗 4 手术及放疗的适应症 严格掌握 5 充分了解药物的药代动力学 药效学 药物的理 化特点 以及药物 和药物间 药物 病人及肿瘤三者的关系 6 正确按 WHO 要求判定疗效 达到临床治愈的标准是 生化指标 指 HCG 和 HCG 阴转 每周一次 三次连续在正常值 所有临床症 状消失 体征消失 包括 B 超检查 肺 CT 妇检等 切记 HCG 是 GTT 敏感而特异的指标 但不是判断 CR 的唯一指标 耐药化疗方案 国外至今仍以 MTX 为主 国内则以 5Fu 为主 常见的有 国外的 EMA CO EMA EP 国内以 VCR 5Fu 或 FUDR KSM VP16 为主 上述三 方案治疗耐药病例疗效相似约 30 40 但 EMA EP 骨髓抑制严重 中国人体 制能耐受多疗程 EMA EP 者不多 总之 耐药病例的治疗效果仍不理想 有待 同仁继续攻克 恶性滋养细胞肿瘤的化学疗法恶性滋养细胞肿瘤的化学疗法 恶性滋养细胞肿瘤是一组高度恶性的妇科肿瘤 主要由于化疗方法的进步 其预后已有了巨大的进步 除部分晚期绒癌患者和耐药病例外 均可获得根治 效果 另一方面 由于恶性滋养细胞肿瘤的患者大多为年轻的育龄妇女 需要 保留生育功能的患者占很大比例 因而 化疗在恶性滋养细胞肿瘤的治疗中占 有尤为重要的地位 本文旨在介绍恶性滋养细胞疾病化疗的有关问题 常用化疗方案常用化疗方案 恶性滋养细胞肿瘤化疗药物与方案的选择 需要从患者的临床期别 身体 状况 治疗效果 副作用诸方面综合考虑 1 单一药物化疗单一药物化疗 单一化疗药物治疗主要用于临床 I 期患者 预防性化疗 巩固化疗等情况 有时 患者病情虽属 II III 期 但因肝功异常等情况难以耐受高强度的化疗方 案 而病情紧急又不宜拖延 亦可先予单一药物方案 以期在积极采取措施改 善身体状况的同时 使肿瘤得到初步的控制 为进一步的治疗赢得时间 1 5 FU 5 FU 28 30 kg d 5 GS 500ml 8 10 小时匀速静脉点滴 8 10 天为一个 疗程 间隔 12 14 天 2 更生霉素 更生霉素 KSM 或放线菌素 或放线菌素 D Actinomycin D KSM 500ug d 5 GS 200ml 静脉点滴 5 天为一个疗程 间隔 10 12 天 或 KSM 8 10ug kg d 5 GS 200ml 静脉点滴 8 10 天为一个疗程 间隔 12 14 天 3 MTX CVF MTX 1 0 2 5mg kg NS 4ml 肌注 隔日一次 第 1 3 5 7 日 CVF 1 10 MTX 量 NS 4ml 肌注 隔日一次 第 2 4 6 8 日 化疗期间 小苏打 1g qid 记尿量 每日尿量应在 2500ml 以上 测尿 pH 值 bid 应保持大于 6 5 8 天为一个疗程 间隔两周 2 二个药物联合化疗二个药物联合化疗 主要用于临床 II IIIa 期的患者 1 5 FU KSM 5 FU 24 26mg kg d 5 GS 500ml 8 小时匀速静脉点滴 KSM 4 6ug kg d 5 GS 200ml 静脉点滴 1 小时 一般于第一天化疗时 提前 3 小时加用 VCR 2mg NS 30ml 静脉推注 需床旁化药 以起同步化作用 6 8 天为一个疗程 间隔 17 21 天 2 5 FU AT1258 5 FU 24 26mg kg d 5 GS 500ml 8 小时匀速静脉点滴 AT1258 0 4 0 6mg kg d NS 30ml 静脉推注 一般于第一天化疗时 提前 3 小时加用 VCR 2mg NS 30ml 静脉推注 需床旁化药 以起同步化作用 6 8 天为一个疗程 间隔 17 21 天 3 VP16 KSM VP16 100mg m2 d NS 300ml 静脉点滴 第 1 5 天用 KSM 500ug d 5 GS 200ml 静脉点滴 第 3 5 天用 5 天为一个疗程 对于骨髓抑制严重者 可免除第 1 2 天的 VP16 间 隔 9 天 3 三个三个 多个药物联合化疗多个药物联合化疗 主要用于临床 IIIb 以上的患者 1 5 FU KSM AT1258 5 FU 24 25 5mg kg d 5 GS 500ml 8 小时匀速静脉点滴 KSM 4 5 5ug kg d 5 GS 200ml 静脉点滴 1 小时 AT1258 0 4 0 55mg kg d NS 30ml 静脉推注 一般于第一天化疗时 提前 3 小时加用 VCR 2mg NS 30ml 静脉推注 需床旁化药 以起同步化作用 5 天为一个疗程 间隔 17 21 天 2 5 FU KSM VP16 5 FU 800 900mg m2 d 5 GS 500ml 8 小时匀速静脉点滴 KSM 200ug m2 d 5 GS 200ml 静脉点滴 1 小时 VP16 100mg m2 d NS 300ml 静脉点滴 1 小时 一般于第一天化疗时 提前 3 小时加用 VCR 2mg NS 30ml 静脉推注 需 床旁化药 以起同步化作用 5 天为一个疗程 间隔 17 21 天 3 EMA CO 本方案包括 EMA 和 CO 两部分 EMA 第 1 天 KSM 500ug 5 GS 200ml 静脉点滴 1 小时 VP16 100mg m2 NS 300ml 静脉点滴 1 小时 MTX 100mg m2 NS 30ml 静脉推注 MTX 200mg m2 NS1000ml 静脉点滴 12 小时 补液 2500 3000ml 记尿量 应大于 2500ml 天 小苏打 1g qid 测尿 pH 值 bid 应保持大于 6 5 第 2 天 KSM 500ug 5 GS 200ml 静脉点滴 1 小时 VP16 100mg m2 NS 300ml 静脉点滴 1 小时 CVF 15mg NS 4ml 肌注 自开始静推 MTX 后 24 小时起 每 12 小时 1 次 共 4 次 CO 第 8 天 VCR 2mg NS 30ml 静脉推注 CTX 600mg m2 或 IFO 1600 1800 mg m2 NS 500ml 静脉点滴 2 小时 补液 1500 2000ml 第 15 天 重复下一疗程化疗 一些特殊的化疗途径一些特殊的化疗途径 1 局部注射 主要用于外阴阴道 宫旁转移瘤的治疗 一般与全身化疗同 时进行 每次剂量 250 500mg 间隔 1 2 日 应当注意从全身化疗的剂 量中扣除所用药量 2 膀胱灌注 膀胱转移时 一般与全身化疗同时进行 每隔 1 2 日向膀胱 内注入未稀释之 5 FU 500mg 并嘱患者采取相应的体位使病变部位尽 可能多地浸于药液中 应当注意从全身化疗的剂量中扣除所用药量 3 胸腔灌注 多用于肺叶切除术后拔管前或血胸穿刺时 每次 1000mg 应当注意从全身化疗的剂量中扣除所用药量 4 鞘内注射 用于脑转移患者 主要用 MTX 每隔 1 3 天用 1 次 3 4 次 为一个疗程 第 1 2 次为 15mg MTX 6ml 注射用水 第 3 4 次为 10mg MTX 4ml 注射用水 疗程间隔为 3 4 周 5 超选择性动脉插管化疗 通过放射介入技术 可以将动脉导管插入子宫 动脉 进行动脉灌注化疗 以提高疗效 常用药物为 5 FU 或 MTX 耐药病例的处理耐药病例的处理 耐药问题是严重影响恶性细胞肿瘤化疗效果的重要原因 除极少数 自然 耐药 病例外 绝大多数患者属 获得性耐药 虽然国内外对于耐药机制的研 究有很多 但目前尚无理想的办法从根本上解决耐药问题 因此注意避免发生 耐药的因素就显得尤为重要 规范治疗是减少耐药发生的最重要方面 至少应当注意从以下 4 个方面加 以注意 1 对于所使用的化疗药物 应当充分了解其药代动力学特点和作用机 制 采用合适的用药方法与途径 例如 5 FU 的细胞毒作用属浓度依赖性并需 要在体内经过代谢后发挥作用 适宜静脉点滴并维持足够的时间 才能最大限 度地发挥其疗效 2 选择合适的方案 综合考虑患者的情况 使治疗个体化 对于联合化疗中配伍的药物 要求其具备分别单独应用时有效 作用机制和给 药途径以及毒副作用不尽相同的要求 3 严格掌握用药剂量 特别应当注意准 确地测定体重 体表面积等指标 使药物剂量趋近患者的最大耐受量 4 重视 毒副作用的处理 避免因为毒副反应影响化疗的及时进行 对于已经发生耐药的病例 可以尝试从以下几个方面改善治疗 1 选用与既往化疗方案不同的较高强度的联合化疗方案 如 5 FU KSM VP16 EMA CO 等 也可尝试应用新近的一些抗癌药物和方案 如 DDP Taxol Topotecan 等 文献中用于难治病例的方案包括 EMA EP 1 包括 包括 EMA 和和 EP 两部分 两部分 EMA 同前 EP 第 8 天 VP16 150mg m2 NS 300ml 静脉点滴 DDP 75mg m2 3 NaCl 300ml 静脉点滴 应用顺铂时必须水化 每日尿量应在 2500ml 以上 第 15 天 重复下一疗程化疗 PEA 2 DDP 100mg m2 3 NaCl 300ml 静脉点滴