受体阻滞剂的

受体阻滞剂的临床应用西安市中心医院心内科刘树文,受体阻滞剂辉煌历史,受体阻滞剂研究的思维技巧1988年诺贝尔医学奖获得者James Black1988年12月10日第八十八届诺贝尔奖颁发。正 受体阻滞剂的发现及应用是本世纪药理学和药物治疗学上的重大进展之一。它作为工具药广泛应用于基础、应用生物科学和临床药物的研究,在目前几种常见的,且严重危及生命的心血管疾病治疗中该类药占有相当重要的地位。美国科学家施瓦茨、莱德曼、施泰因因利用粒子加速器制出中微子而共获诺贝尔物理学奖。德国科学家戴森霍费尔、胡贝尔、米歇尔因第一次阐明由膜束的蛋白质形成的全部细节而共同获得诺贝尔化学奖。英国科学家布莱克因制成治疗冠心病的-受体阻滞剂心得安、美国科学家埃利肖、希琴斯因研制出不损害人的正常细胞的抗癌药物而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。埃及作家马赫福兹因发展了阿拉伯文学获诺贝尔文学奖。联合国维持和平部队因欧、亚、非、近东发生的冲突中执行14次任务获诺贝尔和平奖。法国经济学家阿兰因市场理论和高效利用资源获诺贝尔经济学奖。,肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,(Partial Agonist activity), - 受体阻滞剂作用模式图,-受体接受刺激,-受体被阻断,内在拟交感作用,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,阻滞剂的药理分类,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,-受体阻滞剂的禁忌证,支气管哮喘-支气管痉挛性疾病休克、低血压缓慢性心律失常：窦性心动过缓、病态窦房结综合症、窦房阻滞，窦性停搏，II度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器) 急性心衰，急性泵功能衰竭。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用慢性阻塞性肺病周围血管疾病糖耐量减低运动员,-受体阻滞剂治疗高血压,肥胖,高胰岛素血症, 交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量 = 高血压,自动调节,外周阻力,内皮衍化因子,早期原发性高血压的致病因素,肾素,血管紧张素-II,-受体阻滞剂降压的可能机制,减慢心率 + 降低心肌收缩力 降低心排血量中枢神经系统作用减少交感神经输出抑制肾素释放减少血管紧张素生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的-受体减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平,2010中国高血压防治指南药物,b受体阻滞剂比索洛尔片 2.5-10mmg 每天1次美托洛尔 50-100mmg 每天2次美托洛尔缓释片 47.5-190mmg 每天1次阿替洛尔 12.5-50mmg 每天1-2次普萘洛尔 20-90mmg 每天2-3次倍他洛尔 5-20mmg 每天1次-b受体阻滞剂 拉贝洛尔 200-600mmg 每天2次卡维地洛 12.5-50mmg 每天2次阿罗洛尔 10-20mmg 每天1-2次,合理用药, 成功治疗开始,0,20,50,75,100,200,1,2,3,4,5,(周),倍他乐克治疗高血压使用剂量(mg),初始剂量50 mg/天,1-2周后上调剂量,目标剂量100-200 mg/天,剂量上调视临床情况而定，血压140/90mmHg或心率2kg,应立即加大利尿剂用量。如在用药期间心衰有轻度或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时: 可将受体阻滞剂暂时减量或停用如病情恶化， 受体阻滞剂宜暂时减量或停用。应避免突然撤药，引起病情显著恶化。减量过程应缓慢，每2-4天减一次，2周内减完。病情稳定后，需再加剂量或继用受体阻滞剂，否则将增加死亡。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适，因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。,受体阻滞剂不良反应监测,心动过缓和房室传导阻滞：与心动过缓和房室传导阻滞剂量大小有关，低剂量不易发生，但增量过程中危险性亦逐渐增加。如心率低于55次/分或伴有眩晕等症状或出现二至三度房室传导阻滞，应减量。此外注意药物互相作用的可能性，停用其他可引起心动过缓的药物。无力：本药应用可伴有无力，多数可在数周内自动缓解，某些患者可表现严重而需减量。如无力伴有外周低灌注，则需停药，稍后再重新应用，或换用其他类型心动过缓和房室传导阻滞。,受体阻滞剂应用要点,受体阻滞剂应尽早开始应用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。 受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者应告诉患者：A症状改善常在治疗2-3个月后才能出现，即使症状不能改善，也能防止疾病的进展。B不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。,受体阻滞剂应用要点,所以慢性收缩性心衰、心功能-级病情稳定以及阶段B、无症状心衰或心功能级（LVEF70岁，基础收缩压110次/min等），以及二、三度房室传导阻滞。有禁忌症的患者不得应用受体阻滞剂尤其不得静脉应用受体阻滞剂。,受体阻滞剂在冠心病应用总结,缩小梗死面积，挽救缺血心肌显著降低心梗病人的死亡率，显著减少心梗病人的再梗发生率预防早期心脏破裂显著减少室颤室颤等恶性心律失常和电、机械分离，显著降低室颤的发生率减少利多卡因的需求显著减少快速型心律失常减少心肌氧耗，显著缓解胸痛抑制脂肪分解，减少血中游离脂肪酸浓度安全耐受，适合中国人群,-受体阻滞剂在心律失常应用,抗心律失常药物,类药阻断快钠通道：A类药减慢动作电位0相上升速度（Vmax),延长动作电位时程，奎尼丁、普鲁卡因、丙吡胺。 B 类药不减慢Vmax，缩短动作电位时程，美西律、苯妥英钠与利多卡因。C类药减慢Vmax，减慢传导与轻微延长动作电位时程，氟卡尼、恩卡尼，普罗帕酮及莫雷西嗪。类药受体阻滞剂：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔类药阻断钾通道与延长复极：胺碘酮和索他洛尔类药阻断慢钙通道：维拉帕米、地尔硫卓,-受体阻滞剂在心律失常应用,抗心律失常药物的临床药理作用，多数是在稳定状态时确定或测定的结论在交感神经激活时，I类和III类抗心律失常药物如心律平、胺碘酮等药物的作用下降受体阻滞剂的抗缺血、抗交感、改善心功能、抗心律失常等作用充分体现,-受体阻滞剂的应用,窦性心动过速室上性心动过速预激综合征心动过速： 受体阻滞剂可能引起旁路具有前传功能患者（即显性预激综合征）的快速心室反应，导致血压下降，甚至发生心室颤动，因此这类患者禁用受体阻滞剂。 受体阻滞剂亦不能用于病态窦房结综合症或快慢综合征和窦性停搏可能发生晕厥的患者。心房扑动和心房颤动室性心律失常,-受体阻滞剂在心律失常应用要点,窦性心动过速：因此种心律失常而有临床症状，尤其伴焦虑、MI后、HF、甲状腺功能亢进和受体功能亢进状态。对于嗜铬细胞瘤造成心动过速， 受体阻滞剂需要与受体阻滞剂联合应用，否则可能由于受体过度激活造成高血压急症室上性心动过速：如房性早搏、局灶性房性心动过速、房性折返性心动过速、阵发性室上性心动过速、局灶交界性心动过速或非阵发性交界性心动过速。但多源性房性心动过速多由于严重COPD，此种状况受体阻滞剂不但无效而且属禁忌。心房扑动：不能转复心房扑动，但能有效减慢心率。,-受体阻滞剂在心律失常应用要点,心房颤动控制心房颤动急性期心室率很有效，艾司洛尔和美托洛尔可静脉应用，起效快。口服可长期控制心房颤动心室率，预防房颤复发。可促使心房颤动转复为窦性心律和维持窦性心律。室性心律失常：与交感神经兴奋相关的室性心律失常，与AMI、围手术期及HF相关的心律失常，室性早搏，持续性室性心动过速，预防各种原因所致严重心律失常和心脏性死亡，先天性长QT间期综合征，以及儿茶酚胺相关多形性室性心动过速。显著减少室颤的发生率，减少利多卡因的需求，显著减少快速型心律失常，降低心源性猝死起搏器或ICD置入后,-受体阻滞剂在扩张型心肌病的应用,早期阶段仅有心脏结构的改变心脏扩大、收缩功能损害但无HF的临床表现。应用-受体阻滞剂，可减少心肌损害和延缓病变发展，尤其适用于心率快、伴室性心律失常，以及抗1肾上腺素受体抗体阳性的患者。中晚期出现HF,则按慢性HF治疗， -受体阻滞剂，可预防病情恶化、改善临床状况和左心室功能，死亡和心脏移植相对风险降低34%，且耐受性良好。,-受体阻滞剂在肥厚型心肌病的应用,延缓和逆转重构改善胸痛和劳力性呼吸困难症状-抑制心脏交感神经兴奋性，减慢心率、降低左心室收缩力和室壁张力，降低心肌耗氧量，从而减轻流出道梗阻。降低猝死危险普萘洛尔30-120mmg分2-3次口服；美托洛尔缓释片25-100mmg每日1次，或美托洛尔平片25-50mmg每日2-3次,-受体阻滞剂在主动脉夹层的应用,机理：减慢心率，降低心肌收缩力，从而减少主动脉壁的剪切力。可延缓腹主动脉瘤的扩张方法： -受体阻滞剂或联合应用其他血管扩张剂；紧急情况下静脉给药，使血压尽快达标，即收缩压小于110-120mmHg,心率降至安静时50-60次/分。,-受体阻滞剂在主动脉夹层的应用,美托洛尔：5mmg,3-5分钟静脉注完，必要时每隔5分钟重复1次，总量15mmg，如能耐受15mmg，在末次静脉给药后15分钟，口服25-50mmg每6小时1次，直到48小时。此后维持治疗，100mmg,每日2次，或美托洛尔缓释片50-100mmg,可加至200mmg每日1次。个体化调整剂量，使心率和血压尽可能控制在能耐受水平。艾司洛尔：静脉负荷量0.5mmg/kg,2-5min后迅速起效，继以0.10-0.20mmg/kg/min静滴，可逐渐增加剂量直至获得满意的治疗反应，最大浓度10mm/ml,静滴的最大剂量0.3mmg/kg/min.普萘洛尔:静脉首剂0.5mmg,每5min增加1mmg,早期应用总量不超过0.15mmg/kg,维持剂量为每4-6h给2-6mmg,随后给予20-40mmg口服，每6h1次，根据血压和心率调整剂量。阿替洛尔：先用5mmg,5min后再给5mmg.静脉给药1-2h后开始口服，每日50-100mmg.拉贝洛尔:初始静注5-20mmg,以后每10-15min静注20-40mmg，直至血压和心率控制在目标水平或一日总量达到150-300mmg.也可以采用0.5-2.0mmg/min持续静滴。维持治疗：先口服100mmg每日2次，2-3日后改为200-400mmg每日2次。,-受体阻滞剂在心肌桥的应用,减慢心率，减轻收缩期挤压，从而减轻心肌桥对冠状动脉的压迫；还可以提高冠状动脉血管储备，改善患者症状和提高运动耐量美托