药物化学b受体阻滞剂1

第四章 循环系统药物,Circulatory System Agents,维持生命最重要的系统,全球每年约有1700万人死于心脑血管疾病，其中有一半以上死于急性心肌梗死。目前，全球有高血压患者亿，高血压患病率约为10,我国41%的死亡原因为心血管疾病。 心血管系统处方药市场已超过1000亿美元，销售额居所有药品销售大类的首位。,心脑血管疾病现状,心血管药物的分类疾病,强心药抗心绞痛药抗心律失常药物抗高血压药物降血脂药物抗血栓药,心血管药物的分类作用机制,作用于离子通道作用于受体和递质作用于酶,心脏与电生理,心脏是电生理特点最显著的器官。,电生理,带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭。,影响离子通道的药物,离子通道影响心脏的自律性搏动影响血管扩张和收缩影响离子通道的药物用于减慢心律扩张血管抗心绞痛,神经系统,中枢神经系统对心血管功能有高度的调节作用多级神经元参与各种神经介质（或化学介质）都起到非常重要的影响,作用于受体的药物,作用于中枢的受体 咪唑啉受体的药物 可以降低血压。植物神经系统对 心脏及血管收缩 和舒张均有直接 影响。,酶的影响,酶通过合成或分解化学介质对化学介质传递的信息增大或削弱,作用于酶的药物,磷酸二脂酶的抑制剂对细胞内第二信使环磷酸腺苷（Camp）和环磷酸鸟苷（cGMP）具有调节作用多种有效的心血管药物血管紧张素转化酶抑制剂重要的降血压药物,-Adrenergic Block Agents,第一节 -受体阻滞剂,-受体,主要分布 1 主要存在于心脏 2 在血管和支气管平滑肌器官中同时存在1和2受体亚型心房 1： 2 5：1人的肺组织 1： 2 3：7,受体阻滞剂分类,分类方法根据两种受体亚型亲和力的差异1）非选择性-受体阻滞剂对1 和 2受体产生相似幅度的拮抗作用2）选择性1受体阻滞剂3）非典型的受体阻滞剂,（一）非选择性受体阻滞剂,本世纪药学进展的里程碑之一广泛应用心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常偏头痛、青光眼,盐酸普萘洛尔Propranolol Hydrochloride,结构与化学名,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy) -2-propanol hydrochloride,1,2,3,结构特点,取代芳环,S体左旋活性强,用外消旋体,仲胺,仲醇,发现,异丙肾上腺素是较强的受体激动剂1957年合成3,4-二氯异丙肾上腺素1962年发现丙萘洛尔,异丙肾上腺素,3,4-二氯异丙肾上腺素,丙萘洛尔,合成分析,合成路线,杂质,-萘酚未反应的用对重氮苯磺酸盐 出现橙红色,橙红色,理化性质,水溶液为弱酸性对热稳定对光、酸不稳定在酸溶液中侧链氧化分解,作用特点,临床用于心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动；房性或室性早搏及高血压。支气管患者忌用。,同类药物,纳多洛尔长效的受体阻滞剂血浆半衰期长每日口服一次水溶性较大中枢副作用较小,超短效药物,艾司洛儿（Esmolol）t1/2 8min适用室性心律失常和急性心肌局部缺血几乎无副作用,结构特点(超短效),引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯易被血浆酯酶水解水解代谢物仅有微弱活性,软药,有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。,软药的优点,减少药物的毒副作用增高治疗指数和安全性,（二）选择性1受体阻滞剂,心房以1受体为主，但同时含1/4的2受体。降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用。,糖尿病人应使用 选择性1受体阻滞剂,胰岛细胞上的受体属于2亚型非选择性受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,美托洛尔酒石酸盐,Metoprolol Tartrate,选择性1受体阻滞剂药物,无支气管收缩的副作用因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同已经出现了大量的选择性1受体阻滞剂药物,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代代表药物,Practolol,Atenolol,Atenolol和Metoprolol,目前世界上销售最广的受体阻滞剂没有任何的激动性质两者结构不同，但物理性质相似仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关,（三）非典型的受体阻滞剂,拉贝洛尔Labetalol,结构特点,*,*,有两个手性中心，4个旋光异构体,光学活性,R R体 有阻滞作用S R体 有1阻滞作用S S异构体和R S异构体无活性药用（）,用消旋体的原因,具1和受体阻滞作用用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用单纯性的-受体阻滞剂血液动力学效应使外周血管阻力增高致使肢端循环发生障碍在治疗高血压时产生相互拮抗,-受体阻滞剂药物的构效关系,可以是苯、萘、杂环,稠环和脂肪性不饱和杂环等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代，,或,同时取代活性好