慢性丙型肝炎的诊断和治疗

慢性丙型肝炎的诊断和治疗,主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,HCV 感染：“现状”,全球性流行 3% (1.7亿人口)1慢性化的危险性 75%85%2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2肝硬化相关性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率,1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,（ 全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995 ）,我国不同省市自治区抗-HCV 流行率,我国HCV的基因型调查,HCV 1b型是主要的基因型，其检出率达83.17HCV 2型检出率低，占6.86；其余为1b、2、4b型的混合型HCV 1b检出率在50岁组分别为77.77、83.92、90.90HCV 1b在女性感染的比率较高（93.61），男性为75，差异有极显著的统计意义(p10年和10年病人中的检出率分别为100和80.43（p 105拷贝/ml基因型1，4移植前干扰素治疗失败,宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌,供者因素年龄， 50岁, 2.2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活体供肝,HCV对肝移植的影响,Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88,HCV感染影响肾移植的预后,Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6.,HCV 感染受体31.3%12.5% 90.7% 79.1% 73.3%55.9% 26.2% 94.2%88.4% 74.4% 同种异体移植物功能衰竭,无HCV感染受体21.2%6.5%96.0%87.2%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7% 87.2% 死亡,急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10 年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率 3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因,HCV感染影响移植物长期存活率,主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,持久性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/AST X酶免疫测定(EIA) X重组免疫印迹测定 X(RIBA)HCV RNA 定性检测 X XHCV RNA 定量检测 XXHCV 基因分型 X,HCV感染诊断实验的选择,CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.,抗-HCV检测中HCV的抗原,24,704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho 3.0 和 Abbott 2.0进行评价 所有人群，EIA检测S/C值 3.8 （ECL 8）的样品中超过95%RIBA为阳性，与感染风险无关,Alter MMWR 2003 (February 7).,抗-HCV滴度,抗-HCV EIA 重复阳性(RR)的不同人群用RIBA 3.0检测结果,0,20,40,60,80,100,RIBA 3.0 %,学生,医务,一般,性传,透析,高危,阳性,可疑,阴性,LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta,应用EIA S/CO比值报告抗-HCV结果,试剂Ortho 3.0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰,S/CO比值 3.8 7.0 10.0 6.0 10.0 8.6 14.0,阳性预测值 96.1% 96.1% 96.1% 97.3% 96.0% 96.1% 96.0%,任芙蓉,等. 中华肝脏病杂志, 2005,13:255-258,实验室检测抗-HCV程序,抗-HCV EIA,阴性,报告,RR阳性S/CO比值3.8ECi S/CO 3.8ECi S/CO 8,或,报告,报告,报告,报告,报告,方法： RT-PCR（市售或室内） TMA(transcription mediated amplification)应用： 现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性） 抗病毒治疗的监测评价： 暴露后12周检测阳性 灵敏度为 1050 IU/ml 感染中可能间隙性阳性 可能有假阳性和假阴性,筛选与诊断实验的方法核酸定性检测（HCV RNA）,方法： RT-PCR（市售或室内） Branched-DNA应用： 确定病毒滴度 抗病毒疗效监测和预测 12w早期病毒学反应 病毒负荷高，疗效差评价： 灵敏度低于定性检测（600 IU/ml） 不用于HCV感染的最初检测 不能用于排除诊断和确定治疗终点,筛选与诊断实验的方法核酸定量检测（HCV RNA）,HCV国际单位与拷贝数换算,NGI SuperQuant: 1 IU/mL = 3.4 copies/ml (NGI Product License Application to FDA )Roche Amplicor Monitor v2.0 1 IU/mL = 0.9 copies/ml (Roche Molecular Systems)Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 1 IU/mL = 2.7 copies/ml (Roche Molecular Systems)LCx HCV RNA Quantitative Assay 1 IU/mL = 3.8 copies/ml (Abbott Diagnostics)Bayer bDNA 3.0: 1 IU/mL = 5.2 copies/ml (Bayer Development Group),STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL, SEEFF LB. Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. AASLD PRACTICE GUIDELINES,HCV RNA检测范围,2,20,200,2,000,20,000,200,000,2,000,000,HCV RNAIU/mL,1. Roche Diagnostics. Methods Manual. 2. National Genetics Institute. SuperQuant. 3. Baker MB. HCV RNA 3.0 Quantitation by bDNA. 4. Bartnof HS, Herrera J. AASLD Annual Meeting. 1999.,615 IU/mL,7.7 106 IU/mL,Bayer bDNA 3.0,SuperQuant,100 拷贝/mL,108 拷贝/mL,Bayer TMA,10 IU/mL,AMPLICOR HCV MONITOR Test 2.0,600 IU/mL,500,000 IU/mL,AMPLICORHCV Test 2.0,50 IU/mL,线形范围,动态范围,定性检测,定量检测,SuperQuant,30 IU/mL,1.47 106 IU/mL,5 106 IU/mL,HCV核心抗原的检测,抗-HCV,“游离”抗原,时间,HCV 感染过程,早期检测“筛查”,“总”抗原(抗体结合),“总”抗原,诊断用,日,年,1 pg/ml 总HCV 核心抗原 = 8000 IU/ml HCV RNA,HCV 感染标志,HCV RNA,1,HCV Ag,2,EIA 3.0,3,EIA 2.0,3,EIA 1.0,4,0,13 14,70 80,150,(DAYS),1),Busch MP et al. Dynamics of HCV Viremia and Seroconversion i,n Transfusion,-,acquired,HCV Infections, Transfusion 1998; 38: 72S.,2),Based on differential in mean time to first detection of antigen and RNA in commercially,available seroconversions (n=24). Eighty six percent (86%) of antibody negative/RNA,positive pre,-,seroconversion specimens contained detectable antigen. Data on file.,3),Busch MP et al. Declining value of Alanine Aminotransferase in Screening of Blood Donors,to Prevent Post,-,transfusion Hepatitis B and C Infection. Transfusion 1995; 35:903,-,910,4),Alter,HJ et al. Detection of Antibody to Hepatitis C Virus in Prospectively Followed Transfusion,Infection,主要内容,丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法,慢性丙型肝炎的一些全球临床试验结果,普通干扰素的疗效聚乙二醇干扰素-2a单药治疗聚乙二醇干扰素-2a联合治疗聚乙二醇干扰素-2a治疗预测聚乙二醇干扰素-2a对ALT“正常”丙肝的临床研究聚乙二醇干扰素-2a在难治型丙肝中的应用聚乙二醇干扰素-2a在丙肝其它特殊人群中的应用聚乙二醇干扰素-2b联合RBV,聚乙二醇干扰素抗丙型肝炎治疗的预测,应答：治疗中治疗结束时随访结束时无应答：治疗的早期终止今后研究中对患者的选择,因素,性别,人种,年龄 （40 岁与 40 岁）,体表面积,体重,基线病毒载量 （2 与 2 x 106 copies/mL）,HCV 基因分型（非 1 型与 1 型）,基线组织学 （F0/1/2 与 F3/4）,P 值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.484,0.949,0.004,0.001,0.001,聚乙二醇干扰素-2a联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素,Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,86%(n = 390),75%(n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),67%(n = 261),所有患者,14%(n = 63),3%(n = 3),聚乙二醇干扰素-2a / RBV: 12周预测,所以患者*(n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,Roche data on file. Updated from Fried DDW. 2001.,Yes,No,ALT“正常”的慢性丙肝患者既往治疗观点,不建议治疗，观察随访依据：ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据,慢性丙肝感染与“正常” ALT,ALT“正常”的丙肝患者,Shiffman ML, et al. J Infect Dis 2000; 182:1595-1601.,聚乙二醇干扰素-2a治疗“ALT”正常患者的研究设计,A,212 例患者,筛选,B,210 例患者,C,69 例患者,治疗,随访,聚乙二醇干扰素-2a 180 g/周利巴韦林 800 mg/天,42 天,48 周,24 周,24 周,疗效：治疗结束时和持续病毒学应答,病毒学应答率(% 患者）,100806040200,30%,72%,70%,52%,0%,0%,A组(N=212),B组(N=210),C组(N=69),组间比较:A vs C: P001;B vs C:P001;B vs A:P2 x 106 copies/mL,基因型 1 型,基因型 2/3 型,对ALT持续正常的病人而言，聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人48周的SVR与ALT升高病人的期试验结果类似 HCV基因1型治疗48周的疗效优于治疗24周HCV基因非1型治疗24周的疗效与治疗48周类似慢性丙肝治疗的指征与基线ALT水平无关 聚乙二醇干扰素-2a被批准用于ALT正常的丙肝病人,REPEAT研究（REtreatment with PEGASYS in pATients not responding to prior peginterferon alfa-2b (12KD)/ribavirin combination therapy）,REPEAT研究,随机、对照、国际性多中心的研究接受过12周以上聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林治疗后，HCV RNA仍阳性的患者参加REPEAT研究目的：该对象人群予以48周和72周聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗的有效性和安全性,Randomization 2:1:1:2 (n=950),聚乙二醇干扰素-2a 180 g,Follow-up,Study Week,0,48,24,96,12,36,60,72,84,Follow-up,360 g,plus RBV*,聚乙二醇干扰素-2a180 g,plus RBV*,Follow-up,360 g,plus RBV*,聚乙二醇干扰素-2a 180 g,聚乙二醇干扰素-2a 180 g,Follow-up,plus RBV*,REPEAT 研究设计,*RBV dose: 1000/1200 mg/day,REPEAT 入组对象情况,Marcellin, AASLD 2005, oral, late breaker,12周时早期病毒学应答,HCV RNA 50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative) or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/天 (weight-adjusted),标准剂量组,诱导剂量组,210/469,291/473,患者 (%),45,62*,*p0.0001,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,12周时疗效的组织学判断,50/133,Patients (%),HCV RNA 50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative)or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/day (weight-adjusted),标准剂量组,159/333,38,48,肝硬化,无肝硬化,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,安全性,Marcellin P, et al. AASLD 2005. Poster presentation 1174,结 论,45% 的聚乙二醇干扰素-2b /利巴韦林无应答患者在经过12周的派罗欣联合利巴韦林的治疗后，就能获得病毒学应答 高剂量诱导期组在12周时的早期病毒学应答率更高（62）派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和