慢乙肝抗病毒治疗热点难点耐药和复发再治

慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点-耐药和复发再治的管理,主要内容,耐药管理抗病毒耐药产生机制耐药相关定义/表现/临床影响 不同抗病毒药物的耐药耐药处理原则耐药相关的应答不佳和优化治疗复发再治管理抗病毒治疗停药复发的机制停药复发再治疗的循证医学证据再治患者的处理原则,耐药：抗病毒治疗过程中无法避免,HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优势病毒种型,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,产生耐药的相关因素,病毒适应度（Viral Fitness）变异株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势，继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生药物效力（Potency）疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而为耐药株的选择提供了最大可能药物的耐药基因屏障（Genetic Barrier to resistance)其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在的变异（降低基因屏障）,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,HBV耐药变异位点,845 a.a.,末端蛋白,间隔区,Pol/RT,RNaseH,A,B,C,E,D,F_V_LLAQ_YMDD,I(G),II(F),rtL80VI,rtM204V/I,拉米夫定 耐药/替比夫定耐药,rtV173L,rtL180M,rtA181T/V,rtN236T,阿德福韦酯 耐药,rtS202*,rtM250I/V,rtT184*,恩替卡韦 耐药,rtL180M,替诺福韦 耐药*,rtA194T*,rtM204I/V,rtI169T,rtA181T/V,*rtA181T/V 和/或 rtN236T 引起敏感性降低ALT与rtL180M+rtM204V 的关系（有待被证实）,*S/A/I/L/G/C/M,*C/G/I,692(rt344),183,349(rt),Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,抗病毒耐药的几个名词及其定义,Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83,耐药相关临床表现的名词及定义,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐药的表现,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,ALT水平（U/L）,治疗时间（月）,抗病毒药物,基因型耐药,病毒学突破,病毒反弹,生化学突破,肝炎突发,HBV DNA水平（IU/L）,耐药对疾病严重程度的影响,出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝功能失代偿的显著危险相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处减弱阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,核苷类似物耐药发生率（%）,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,预测耐药发生的主要因素,HBV DNA载量高血清ALT水平高体重指数（BMI）大既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I)，并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定也可使用干扰素 (建议重叠用药13个月),中国指南针对耐药突变的处理原则,慢性乙型肝炎防治指南 2005,AASLD建议：针对接受核苷类似物治疗发生“反弹”考虑耐药的患者,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662,核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始用药(III)如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无应答或者“反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在服用过超过1种核苷类似物的患者中） (III)所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援” (IIa),AASLD建议：耐药救援策略 指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用ETV,长期耐药风险高,1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：耐药率远低于其它治疗方案,耐药发生率（%）,提示耐药后治疗加药优于换药,耐药发生率（%）,16,0,51,2,3,1. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14,耐药后联合用药的选择选择没有交叉位点的药物,Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993.,早期应答不佳,决定联合或者换药,降低耐药率提高远期应答,患者最大程度获益,主动干预,定期监测病毒学应答,除了被动管理耐药外是否可以主动干预可能发生的耐药？,耐药/应答不佳的管理：优化治疗,为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？ 如何选择优化治疗节点？ 优化治疗循证医学和方案探讨,为何提出口服抗病毒药物的优化治疗？,目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战,血清转换率不高 短期治疗HBV DNA抑制不持久 长期治疗增加耐药发生,Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10,慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性,各种核苷类似物治疗后仍有相当比例的患者应答不佳,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).,长期治疗只有约50%的患者可以实现HBeAg血清转换目标,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),患者 (%),80,100,47*,37,31,21,0,20,40,60,80,100,48,13,0,20,40,60,80,100,23,29,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),0,20,40,60,80,100,患者 (%),非头对头； 不同患者人群和研究设计,29,37,35,治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度,Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303,对照YMDD变异株野生株,肝硬化或HCC患者比例 (%),14,p=0.03,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,p=0.024,患者例数 拉米夫定14214214214013613312511258 对照124124121120117115108 9573,年,p=0.39,肝 癌 发生：LAM组1例，对照组3例肝硬化发生：LAM组6例，对照组15例,HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访,0,20,40,60,80,100,对LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003),对LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005),35%,LAM单药治疗(19962001),LAM单药治疗应答者,100%,HBV DNA 3.3 log 拷贝/毫升患者（%）,83%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499.,N=124,5年 治疗HBV DNA达到检测不到水平的比例演变,优化治疗方案带来更多益处,如何选择优化治疗节点？,早期病毒抑制对远期应答的预测,24周时的HBV DNA,12周时的HBV DNA,1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51.,PCR阴性患者 (%),0,20,40,60,80,100,干扰素,NAs,203,57,83,107,146,63,79,165,178,18,16,10,157,20,24,LdT,104周时HBV DNA转阴率 (%),61,40,20,88,78,63,20,73,60,28,7,68,60,25,5,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100, 4, 4,LAM,HBeAg(+),HBeAg(),24周时的HBV DNA (log10 拷贝/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,24周病毒学应答对104周时HBV DNA转阴的预测替比夫定临床研究数据,替比夫定24周疗效与2年时HBeAg血清转换率相关,24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）,2 年时E抗原血清转换率,恩替卡韦24周疗效与48周时HBeAg血清转换率相关,24周时血清HBV DNA 水平（copies/ml）,48周时E抗原血清转换率,BMS data on file,*,* LAM治疗24周HBV DNA水平 或者 103 copies/ml,拉夫米定的优化治疗方案,开始拉夫米定治疗,继续拉夫米定治疗,获得理想应答HBV DNA ALT e抗原血清转换 （HBeAg阳性患者） 纤维化 肝硬化 HCC,基 线,24 周,2-5年,HBV DNA 水平 103 copies/ml,继续拉夫米定治疗,调整治疗方案：加用阿德福韦酯,重新获得病毒学抑制3,HBeAg-阴性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高,HBeAg-阳性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN,1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4) :712A.(Abstract 906),治疗优化选择替比夫定路径图,开始替比夫定治疗,12周HBVDNA：评估治疗应答,24周HBVDNA：更合理的疗效预测点,完全应答300 拷贝/毫升(60IU/ML),继续替比夫定治疗，每6月监测一次,部分应答300 拷贝/毫升104拷贝/毫升(2000 IU/ML),建议加用阿德福韦酯或其他有效药物,36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，继续替比夫定单药治疗,36周时，如HBVDNA300 拷贝/毫升(60IU/ML)，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物,庄辉，翁心华.肝脏.2008;13(2):183-4,至第2年* (n = 243),仅病毒学应答者 (n = 247),应答者 (n = 74),无应答者 (n =19),ETV-022: III期随机临床试验,ETV-901: ETV 1 mg/d,第1年,第2年,第3年,仅病毒学应答者 (n = 198),应答者 (n = 37),无应答者 (n = 8),ETV 0.5 mg/天(N = 354),仅病毒学应答者 (n = 151),应答者 (n = 11),无应答者 (n = 21),随访至第5年,进入ETV-901研究(n = 183),183例患者中有146例进入ETV-901研究，治疗间隔 35天，并给予分析,剂量优化,剂量优化选择恩替卡韦治疗路径图,Han S, et al. Hepatology 2008;48(SUPPL 4 ):705A.(Abstract 893),优化治疗之循证医学,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：重获持续病毒学应答,治疗(年 )病毒学应答 123 4 5 (n=145) (n=134)(n=125) (n=109) (n=72)HBV DNA 1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 monthsrtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assay,Lampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906,拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯治疗5年：耐药率为0%, 95%患者重获持续病毒学应答,S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.,95%,93%,0%,HBeAg (-) , n=41,替比夫定耐药患者，加用阿德福韦酯治疗优于改用阿德福韦酯治疗,Gane E et al. J Hepatol 2007; 46(suppl 1): S187-8(abst 493).,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦酯治疗时间（年）,1,2,3,4,-5,血清HBV DNA水平较基线的变化 (log10拷贝/mL),换药 (n=16),加药 (n=5),-3.7 log,-4.3 log,拉米夫定+阿德福韦酯联合有效治疗恩替卡韦耐药患者,P=0.0005,Lamivudine (Epivir-HBV) plus Adefovir (Hepsera) Is an Effective Regimen for Lamivudine-resistant HBV Patients Who Develop Resistance to Entecavir (Baraclude)Journal of Hepatology，Supplement NO 2,Volume 48，2008，S256,无患者对LAM+ADV显示原发无应答,N=10,拉米夫定加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者:基线HBV NDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者,月,HBV DNA转阴患者比例（%）,基线HBV DNA 3-6 log,基线HBV DNA6-8 log,基线HBV DNA8 log,p104 cp/ml,LC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-184,6.5%,35.5%,66.7%,100.0%,6.9%,34.5%,0.0%,10.0%,20.0%,30.0%,40.0%,50.0%,60.0%,70.0%,80.0%,90.0%,100.0%,HBV DNA5 log10 copies/mL换用恩替卡韦1.0mg挽救治疗,Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A,患者的基线特征,ETV治疗ADV应答不佳患者未能获得完全应答,治疗24周时：中位HBV DNA下降 3.7 log10 copies/mL中位HBV DNA水平 3.8 log10 copies/mLHBV DNA仍然可测到： 400-3 log10：33% 3.1-5 log10 ： 42% 5 log10 ： 25%HBeAg血清转换：1例未检测到ETV耐药变异,Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A,拉米夫定的基线优化根据基线参数分组,根据基线HBV DNA 和ALT 水平患者分为3组,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL &ALT 2 ULN,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL &ALT 2 ULN,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL,组 1: n=17,组 2: n=22,组 3: n=35,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优化结果,符合组1基线参数的患者，5年预后最佳：ALT 复常: 88.2% HBV DNA 抑制 4 logs 拷贝/mL: 76.4% ( 35 拷贝/mL: 41.2% )HBeAg 血清转化: 82.4% YMDD 低变异率但仍不满意: 35.5%,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,综合考虑基线HBV DNA/ ALT 水平及治疗中第24周HBV DNA水平的应答情况,患者比率（%）,基线HBV DNA 9 logs 拷贝/mL & ALT 2 X ULN 的患者,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,拉米夫定治疗过程的进一步优化！,拉米夫定基线优选和治疗第24周应答即治疗过程的进一步优化后5年预后情况,60% HBV DNA不可检测 (35 拷贝/mL)80% HBV DNA 3 log10 拷贝/mL90% HBV DNA 4 log10 拷贝/mL90% HBeAg 血清转化100% ALT 复常10% HBeAg仍为阳性的患者出现 YMDD变异,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,小 结,耐药在抗病毒治疗过程中无法避免各种口服抗病毒药物耐药发生率不一，一旦发生耐药物则影响患者预后 指南推荐：规律监测HBV DNA，一旦发生耐药突变，则考虑联合一种没有交叉耐药的抗病毒药物治疗对应答不佳/耐药患者正从被动处理转向主动预防，尽早干预，减少耐药，提高应答核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗中应答监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效,复发再治管理,停药后复发,“达到了治疗结束时的应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指ALT或AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST的升高”1 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南“在随访过程中连续2次测试血清中HBeAg 和/或HBV DNA再现”2 Shin JW, et al.,1.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2005) 2.Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397.,“停药后复发”-口服抗病毒药物的共同问题,各种口服抗病毒药物均存在“停药后复发”问题,拉米夫定或恩替卡韦：无或短期巩固治疗，阿德福韦酯和替比夫定：大部分患者 进行了巩固治疗 NA 无数据,Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94.,停药后复发率与停药时间相关,2010年最新临床研究：拉米夫定单药治疗获得完全应答*的患者停药后的复发率从第1年的15.9%增至第5年的30.2%,Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.,停药后复发的主要预测因素,Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.,拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子（n=178）,口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因,现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致”停药后复发”1垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞融解溶间接恢复宿主免疫2,1.朱传武. 抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70.2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397.,口服抗病毒药物“停药后复发”患者应积极予以再治,与所有慢性乙肝患者一样，“停药后复发”可使慢性乙肝病情恶化，导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等严重后果1,2009 AASLD指南推荐：核苷类似物治疗停药后应密切监测复发2,1. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8.2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662.,LAM用于LAM初治复发后再治患者，快速降低HBV DNA和ALT水平,拉夫米定再治3个月，病毒学应答率即达85%，68%的患者ALT水平正常拉夫米定再治6个月，病毒学应答率达90%，高达83%的患者ALT水平正常,*病毒学应答率：指血清HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线下降2log10患者的比例,对20例拉米夫定单药初治后复发的抗HBe阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗效进行评估，每3个月进行一次生化和病毒学检查。,Niro GA, Santantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940.,LAM用于LAM初治复发后再治，高效抑制病毒复制,拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月，93.9%患者HBV DNA 消失,在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝