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血液净化在危重症的应用北京大学医学部 重症医学学系首都医科大学附属北京地坛医院 重症医学中心郭利民 Critical ill With ARF With AKI Non-ARF Sepsis Acute liver failure血液净化在危重症的应用血液净化在危重症的应用Non-Renal Organ Failure1 Hemofiltration and hemoperfusion for sepsis and septic shock Plasma therapies in thrombotic disorders Liver assist devices in hepatic failure Ultrafiltration and hemofiltration for heart failure Severe Acute Pancmatifis (SAP)1. ADQI III: Blood Purification in Non-Renal Organ Failure. Kellum JA, et al. Application of blood purification to non-renal organ failure. Int J Artif Organs, 2005, 28(5): 445-9血液净化在非肾衰中的应用CRRT ApheresisPlasma exchangePlasma Adsorption LCAP DFP血液净化在非肾衰中的应用CRRT ApheresisPlasma exchangePlasma Adsorption LCAP DFP维持内稳态水电解质平衡血流动力学稳定清除细胞因子/炎症介质调节免疫CRRT-Sepsis液体负荷过重 vs 预后 液体负荷过重本身具有不利作用 单独引起危重病人的病死率增高 River, Alsous, Vincent SOAP 观察性研究说明两者存在某种关联 FACTT - 涉及 1000 例 ALI 患者 PICARD - 618 例 AKI 危重症患者 两项 RCT 对危重症患者中液体负荷过重的有害影响提供了实质性证据一液体的器官毒性 Sepsis 早期复苏或 ALI 退潮期 液体可能是朋友 超出生理需要阈值 过多的液体将成为敌人 液体负荷过重本身具有不利作用 器官功能内在毒性的 “生物学标志物 ”液体负荷过重的危害肾的 “毒性 ” 作用 延迟或阻碍肾功能恢复 细胞外液 (ECF) 容量扩张 , 心功能不全 肾静脉压增加 , 肾灌注压降低 , 间质压增高 激活肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 (RASS) 扩容不足以预防 AKI 过多补液的以改善肾缺血的合理性受到质疑 少尿不再被视为扩容的自动指征 严重 AKI 血肌酐降低反而预后更差Schrier RW. Fluid administration in critically ill patients with acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, doi:10.2215AKI 的原因与机制 引起 AKI 的机制是 Sepsis, 而不是缺血 社区获得性肺炎住院患者 AKI 发生率约 1/3 休克或使用血管加压药不足 10% 动物模型 高动力性 Sepsis, 肾血流量增加 AKI 来自远达组织损害所触发的局部炎症Ishikawa K, Bellomo R, May CN. Crit Care Med. 2011, 39(4): 770-6.液体负荷过重 1977 年 , CRRT 治疗在 ICU 首次应用 对利尿剂无反应的液体负荷过重 血流动力学不能耐受 HD CRRT 作为 “最后的沟渠 ” 2010年 , CRRT 治疗危重病 液体负荷过重伴有不良的预后 利尿剂不能防止 AKI 的发生 , 不能治疗已发生的 AKI CRRT 及早进行 Cerda J, Sheinfeld G, Ronco C. Blood Purif, 2010, 29: 11-8The Peak Concentration Hypothesis -“去峰平谷 ” HVHF: Effect of different dosage on SurvivalRonco, Lancet, 2000, 356: 26Survival Rates Stratified by Trial Groupand by Presence of SepsisTrial Group No Sepsis(%) Sepsis P-valueGroup 1 55/126(44%) 5/20(25%) 0.90Group 2 76/122(62%) 3/17(18%) 0.001Group 3 74/125(59%) 7/15(47%) 0.256Ronco, Lancet, 2000, 356: 2620:17:15危重症 CRRT 剂量研究 ATN 1124 例危重症患者 合并 AKI/ARF, 至少 1 个肾外器官衰竭 /sepsis 60 天病死率 (P=0.47) 高剂量 (35 ml/kgh) 组 563 例 , 病死率 53.6% 低剂量 (20 ml/kgh) 组 : 561例 , 病死率 51.5% RENAL 1508 例合并 AKI/ARF 危重症患者 高剂量 (40 ml/kgh) 组 721 例 低剂量 (25 ml/kgh) 组 743 例 90 d 病死率均为 44.7%VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. N Engl J Med. 2008, 359(1):7-20RENAL Study Investigators. Engl J Med, 2009, 361(17): 1627-38高通量滤器对炎症介质的清除作用00,20,40,60,811000 10000 100000 1000000Sieving CoefficientMolecular Weight DaAlbuminTNFaIL-10IL-6IL-1HighFluxHigh Cut-OffHF, UF=1L/h, t=2hMedian, 25th-75th percentilesdata from Uchino et al. ICM 2002 Increase in membrane pore size0408012010 102 103 104 105urea creatinine Vit. B12 2-M albumineclearance ml/minMW daltonHFHDHDFKidneyCut-offIL-1 TNFIL-6IL-8Solute Clearance of Kidney HD HFBD FACSCalibur 流式细胞仪 CBA 检测 CRRT 清除 TNF- IL-6 IL-8清除血管扩张因子 NOP 0.05Membrane Adsorb EffectAN 69 膜 CVVH 治疗 Sepsis 研究 血浆中细胞因子下降或清除在 CVVH 开始后或换新膜后的 1st h 达到最大 膜的吸附作用早期即饱和 , 滤过清除能力有限 , CRRT 治疗 SIRS, 血浆中循环介质水平很难有明显变化 每 3 h 更换一个 AN 69 膜滤器治疗 Septic shock 并 MODS, 与 9 h 不更换滤器相比 , 血浆中细胞因子水平更低 , 血管活性药物用量更少CVVH 治疗 ANP APACHE II 评分 治疗前 为 15.2 6.5 治疗后 24th h, 48th h 和 72th h 降至 8.15.3, 7.54.9 和 8.05.2 (P 均 30 was a significant survival benefit with treatment with FPSA observed (p=0.04 and p=0.02 respectively).CPFA (偶联的血浆滤过吸附 ) .FPDA (Prometheus).CPFA (连续血浆滤过吸附 )血浆滤过吸附的临床应用 连续血浆透析吸附治疗超滤废液透析液优点 : 血液经过 1 支滤器 , 减少出凝血反应 , 血流动力学稳定 ;缺点 : 血浆间接透析和弥散清除溶质 连续血浆滤过吸附治疗 (CPFA)置换液超滤液 连续血滤 (前稀释 ) 部分置换液超滤液 连续血浆吸附部分 连续血滤 +血浆吸附置换液超滤液The Change of Blood Biochemical Indexby CPFA/DA TreatmentReducing RatePFSA CPDA CPFATBIL (mol/L) 32.1% 21.1% 43.4%DBIL (mol/L) 30.1% 39.3% 42.7%TBA (mmol/L) 41.8% 42.6% 56.9%Cr (mol/L) 33.4% 48.5%Couple vs Continous PFARocon CPFA My CPFACouple plasam filtration AdsorptionContinuous plasma filtration Adsorption血液与滤器血液流经 2 支滤器血浆成分分离器血滤器血液流经 1 支滤器血浆成分分离器血液相容性好 , 出凝血并发症少弥散与对流 血液透析 血滤前稀释 血流动力学稳定 ,清除较大分子量溶质Continuous PFA 的评价 血滤前稀释 +血浆吸附 基于对流治疗 血流动力学稳定 对大分子蛋白结合毒素清除优于 PFSA 不良反应及对策 血浆蛋白吸附丢失 白蛋白预充 尚无清除细胞因子 , 免疫调节的专门研究血液净化在非肾衰中的应用CRRT ApheresisPlasma exchangePlasma Adsorption LCAP DFPLeukocytaphaeresis (LCAP)IBD 的新疗法 1994 年首例治疗 难治性 UC 复发患者 炎症持续活动 6 个月 大剂量激素冲击治疗 1 个月无效 系列 LCAP 治疗 炎症标志物复常 , 结肠镜检查改善 激素停用Mamoru Watanabe, Tokyo Medical and Dental UniversityLCAP 治疗机制 WBC 滤器 吸附外周血中的 WBC, 保留 RBC 吸附介质 亲水性高分子微纤维无纺布滤过柱 高效吸附淋巴细胞和粒细胞 血中 WBC 一过性下降 自稳控制可得到快速补充LCAP 治疗机制 Sawaba 流式细胞仪研究 初始 30 min, WBC 较基线值降低 40% 被吸附的是活化的和粘附因子阳性的 WBC 结束后 20 min, WBC 达基线值的 170% 来自于血管壁 , 脾脏和淋巴结 释放的是未活化 WBCKoji Sawada, Fujimoto Hospital MedicineLCAP 治疗机制Mamoru Watanabe, Tokyo Medical and Dental University去除活化的白细胞过滤刺激细胞产生抗炎因子去除活化的血小板 , 降低活性氧产物 血流量 30-50 ml/min 治疗时间 1-2 hIntensive LCAP therapy 10 例溃疡性结肠炎患者 均为激素抵抗 /激素依赖5 例未用激素治疗5 例用激素治疗 8 例患者缓解CAI 降低的患者 治疗 2 周后 患者缓解 治疗 3 周后几乎所有患者均缓解Atsushi Sakuraba, Keio University School of Medicine, 2004Study on effectiveness with different treatment frequencyDoulble Filtration PlasmapheresisSpectrum of substances removedby Double/ Cascade filtrationDouble/Cascade filtrationPlasma ExchangeHemofiltrationlow Molecular Weight highSpectrum of removalIgGIgAIgMVLDLLDLLP(a)CICFibrinogenUreaCreatinine 67 000AlbuminBlood Cell高截点膜 -血浆成份分离器滤器类型 膜孔径 蛋白筛选系数普通血浆分离器 0.2 m 1.0EC-40W 0.03 m 0.75EC-30W 0.02 m 0.65EC-20W 0.01 m 0.25EC-10W 0.008 m 0.20血滤器 0.006 mFilteredplasmaF1F2BloodWasteReturnedcompoundsRemoval of Disease AgentsCICIgMIgAIgGLDLLP(a)VLDLMetabolicFactorsImmunneFactorsEffects of Secondary MembraneDFPP 的应用范围 血脂净化 去除血浆中的低密度脂蛋白 , -脂蛋白等成分 治疗高脂血症 , 动脉硬化闭塞性疾病 自身免疫性疾病 去除自身抗体 , 循环免疫复合物 肝炎的病因治疗 去除 HBV, HCV 调节免疫状态Cascadeflow 适应症 病因物质EC 20W 系统性红斑狼疮 抗 DNA 抗体 , 免疫复合物 (IC)重症肌无力 抗乙酰胆碱受体抗体 (抗 AchR)多发性骨髓瘤 IgG, IgA, IgD, IgE, 单克隆性 BENCE JONES 蛋白格林 -巴利综合征慢性炎症性脱髓鞘性多发神经炎多发性硬化症脱髓鞘因子 , 脱髓抗体 , 抗髓磷脂抗体天疱疮类天疱疮天疱疮抗体 , BP 抗体 , 表皮细胞膜抗体 , IgGABO血型不合或抗淋巴细胞抗体阳性的同种肾移植抗 A 抗体或抗 B 抗体以及抗供体淋巴细胞抗体DFPP 适应症膜选择Cascadeflow 适应症 病因物质EC 30W 重度血型不合妊娠 Rh 过敏性抗体 , 抗 D抗体 , 抗 M 抗体或母体的抗 P 抗体EC 40W 恶性类风湿性关节炎 类风湿因子 , 球蛋白产生的自身抗体 (IgM, Ig, IgA), 免疫复合物巨球蛋白血症 IgMEC 50W 家族性高胆固醇血症 LDL局灶性肾小球硬化症 某种 humoral factor(s), 胆固醇闭塞性动脉硬化症 导致血液粘度上升的胆固醇等大分子脂质DFPP 适应症膜选择DFPP 治疗参数