慢性乙肝治疗新进展2016

慢乙肝治疗新进展,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,阿德福韦酯（Adefovir）,阿德福韦的前体药物单磷酸腺苷的核苷类似物在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦 具有乙肝病毒(HBV)链终止剂的作用,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,阿德福韦,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA 多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,阿德福韦的作用机制,阿德福韦的药动学,在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似肝功能受损不影响阿德福韦的药动学与下列药物无相互作用对乙酰氨基酚, TMP/SMX 以及拉米夫定与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的AUC进食对药物吸收无影响不同性别间无差异肌酐清除率 50 ml/min时将影响阿德福韦的药动学,阿德福韦的疗效,阿德福韦的关键性三期临床研究,96,48,肝脏组织学检查,Hadziyannis et al.HBeAgve研究 438,周,0,肝脏组织学检查,阿德福韦 10 mg (n=171),Marcellin et al.HBeAg+ve研究 437,阿德福韦30 mg (n=173),安慰剂 (n=167),安慰剂 (n=142),阿德福韦 10 mg (n=138),阿德福韦 10 mg (n=123),阿德福韦10 mg (n=79),安慰剂(n=40),安慰剂 (n=71),阿德福韦 10 mg (n=85),安慰剂(n=61),阿德福韦 10 mg (n=60),HBV DNA 自基线的中位改变(log10 拷贝/mL),p0.001a,HBeAg+,-4,-3,-2,-1,0,安慰剂,阿德福韦 10,周,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,HBeAg-,p0.001a,安慰剂,阿德福韦 10,-4,-3,-2,-1,0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003,*,Kaplan,-,Meier,estimates,8%,46%,26%,14%,13%,23%,44%,14%,23%,41%,67%,75%,48,周疗效总结,(,研究,437),ALT的正常化 48 周 (ITT),安慰剂,阿德福韦10,安慰剂,阿德福韦10,HBeAg+ve,HBeAg-ve,p 0.001a,p 0.001a,患者 (%),缺失病例 = 失败病例,Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003.,aCochran-Mantel-Haenszel 检验,最初治疗终点：组织学改善（ITT）48周,p0.001a,病人比例(%),PLB,ADV 10,PLB,ADV10,HBeAg+,HBeAg-,p0.001a,第48周活检时，脱落及无法评估的 = 无改善,Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003,坏死炎症的分级评估 48 周 (ITT),p 0.001a,p 0.001a,HBeAg+ve,HBeAg-ve,改善,恶化,患者 (%),42,80,51,3,阿德福韦10,安慰剂,安慰剂,阿德福韦10,41,71,34,13,40,20,0,20,40,60,80,60,Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al. 2003.,aCochran-Mantel-Haenszel 检验.,纤维化的分级评估 48 周 (ITT),p 0.001a,p 10 x ULN （48-96周）阿德福韦 10mg研究的整合数据,ALT 10 x ULN6%25%ALT 10 x ULN with:胆红素 2.5 mg/dL 及较1%3%基线水平升高 1 mg/dL白蛋白 3 g/dL0%0%PT 延长 1.5 秒0%0%超过 ULN,阿德福韦阿德福韦 阿德福韦安慰剂 (n=164)(n=111),Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003,治疗前有肝脏发育不良性结节表现的患者,T1,T2,Hann, 5 May 03,部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解 (ADV治疗8个月后),T1,T2,Hann, 19 Jan 04,cccDNA,肝细胞核内稳定的cccDNA池是病毒持续存在的原因CHB患者体内cccDNA的水平不明cccDNA水平在疾病的不同状态是变化的急性感染进展至慢性感染急、慢性感染的恢复期 抗病毒治疗,ADV 治疗患者的中位cccDNA 拷贝/细胞可下降 0.84 log (86%) (p0.001, Wilcoxon符号等级检验 )接受安慰剂治疗患者的 cccDNA 水平无下降,ADV 对 cccDNA的影响,中位 cccDNA (copies/细胞),拉米夫定耐药,ADV耐药的累积率,1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:6872. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292,LAM (YMDD),与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T 与 A181V)出现晚而且发生率低,ADV (N236T and A181V),0%,2%,6%,耐药发生率,YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究研究设计,Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90,拉米夫定 + 安慰剂 (n = 48),拉米夫定+ 阿德福韦(n = 46),随机分组,拉米夫定 + 阿德福韦(n =40),开放标签,A 组 代偿期 CHB,B 组 失代偿 CHB,研究设计,* 1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病(HBV DNA的中位改变 ),周,Peters et al.,*p0.001 compared to LAM,HBV DNA的改变(log10 copies/mL),耐 药,阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列中的位置,末端蛋白,间隔区,逆转录酶,RNase H,F,G,A,C,D,E,B,1,344,YMDD M204V or I,A181V,N236T,拉米夫定耐药突变,V173L L180M,与HBsAg 读码区重叠,阿德福韦相关,sL173F,发生rtN236T突变的患者:对拉米夫定的临床应答,血清 HBV DNA (Log10 c/mL),阿德福韦,阿德福韦,阿德福韦,拉米夫定,LAM,拉米夫定,N236T,N236T,N236T,患者 2506,患者 2027,患者 2068,患者 1537,N236T,阿德福韦,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,开始阿德福韦治疗 ALT 86 (4/3/03),开始拉米夫定 治疗ALT 109 (7/2/01),开始拉米夫定与阿德福韦治疗 肌酐 1.5(1/7/04)ALT 175,ALT 33,在初治病人中联合应用拉米夫定,HBV DNA (log10 拷贝/ml)* 自基线的每周改变,10,* llod 5 x ULN) 41%20%AST (5 x ULN) 23%8%血尿 (3+) 10%11%CK (4 x ULN) 7% 7%淀粉酶 (2 x ULN) 4% 4%糖尿 (3+) 3%1%,A阿德福韦治疗患者中发生比例1%.,Marcellin et al. 2003; Hadziyannis et al; 2003,安慰剂阿德福韦 10(n=228)(n=294),144周肾功能实验室指标的变化,1确认(连续两次实验室检查异常),0-96周,n=79,0-144周,n=70,2 (2.5%),0.1,0,-0.2,3 (2.4%),0,0,-0.2,血清肌酐,自基线水平升高 0.5 mg/dL1,自基线水平中位变化值(mg/dL),血清磷,1.5 mg/dL1,自基线水平中位变化值(mg/dL),Hadziyannis et al J Hepatol (abst); 2004,出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整,阿德福韦酯 10mg 的安全性总结,阿德福韦10mg治疗48周内的安全性与耐受性与安慰剂相似安慰剂组中出现 ALT 与 AST 升高的频率更高延长疗程的安全性可能相似血清肌酐升高发生率低一例患者