原发性肝癌人卫8版

原 发 性 肝 癌Primary Carcinoma of the Liver,湖北民族学院附属民大医院消化内科谭家武,1.掌握本病的临床表现、诊断要点、肝癌的分型、并发症，AFP诊断肝癌的标准，鉴别诊断2.熟悉肿瘤标记物、超声、CT、MRI、X线肝血管造影等对肝癌的诊断价值3.了解本病的病因、发病机制和防治原则,讲授目的和要求,流行病学病因和发病机制病理 临床表现并发症实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断 治疗 预后、预防思考题,讲授主要内容,定 义,原发性肝癌 指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤.为我国常见恶性肿瘤之一。,流行病学特点,死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位 胃癌食管癌肝癌。全球范围内，我国为高发区，每年平均约25万死于肝癌，我国约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%，其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。男女之比为5：1。发病年龄：可发于任何年龄，以4049岁为最多。,返回,病因和发病机制,可能与多种因素的综合作用有关1、病毒性肝炎2、食物及饮水3、毒物与寄生虫4、遗传因素5、其他,一、病毒性肝炎,在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约90%有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。,二、食物及饮水,饮酒霉变食物：黄曲霉毒素亚硝胺缺乏为了元素藻类毒物,黄曲霉毒素,被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。 流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌AFB1与HBV感染有协同作用。,三、毒物与寄生虫,可疑：亚硝胺偶氮芥类有机磷农药增强易感性：血吸虫华支睾吸虫,四、遗传因素,在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加；HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人,五、其他,可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一,返回,病 理,分 型 （一） 大体形态分型 （1） 块 状 型 （2） 结 节 型 （3） 弥 漫 型 （二） 细 胞 分 型 （1）肝细胞肝癌 （2）胆管细胞癌 （3）混合型肝癌,块状型 最多见。 癌块直径在5-10cm。大于10cm者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。,结节型 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。小肝癌：单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和肝细胞性）肝硬化征象 肝功能减退的表现。门 静脉高压的表现（脾大、腹水、侧枝循环） 如腹水则多为难治性、血性腹水、漏出液全身性表现（进行性消瘦、发热、食欲不振等）转移灶症状 有时以转移灶症状为首发表现而就诊伴癌综合征,临 床 表 现（中晚期）,伴癌综合征 系指原发性肝癌(phc)患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状。常见：自发性低血糖；红细胞增多症罕见：高血钙；高血脂；类癌综合征、性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等,自发性低血糖机制：,肝癌组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多；残留肝组织的糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质；肿瘤组织中葡萄糖-6-磷酸酶合成减少或缺乏，使糖原异生、分解发生障碍；色氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪能量来源，使葡萄糖利用过多；癌瘤压迫腹膜未知感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋，不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平。,红细胞增多症机制,尚不十分清楚，一般认为与红细胞生成素过多有关：癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞；肝脏灭活能力降低，红细胞生成素半衰期延长；缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白，经肾红细胞生成因子相互作用，产生过量红细胞生成素；缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子。晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血，brownstein认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断。,高血钙,特 点：常伴有低血磷，与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。临床表现：腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、乏力，意识模糊等。严重者可引起肾功能衰竭。机 制：由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，直接作用于骨质，促进骨钙从骨质中游离出来；免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素,返回,并发症,肝性脑病：占死因1/3上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂（食道胃底静脉曲张破裂，小肠静脉 曲张破裂）；胃肠道黏膜糜烂；凝血功能障碍。继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等肝癌结节破裂：占死因10%。,返回,实验室和其他检查,1、肿瘤标记物的检测2、影像学 超声显像 CT MRI X线肝血管造影3、肝穿刺活检,返回,甲胎蛋白（AFP）,肝癌特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上, AFP诊断肝细胞癌的标准为: (1) AFP大于400ug/L持续4周 (2) AFP在200ug/L以上的中等水平持续8周 (3) AFP由低浓度逐渐升高不降AFP异质体：有助提高诊断率、且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久，而ALT正常，考虑亚临床肝癌的可能肝细胞癌AFP阳性率为70%90%,-L-岩藻糖苷酶(AFU),超过110nKat/L时应考虑肝细胞癌敏感性75%，特异性90%对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70%以上,-谷氨酰转移酶同工酶(-GT2),在原发性和转移性肝癌的阳性率可达90%,特异性达97.1%与AFP无关，在AFP低浓度或阴性时用在小肝癌中阳性率为78.6%,异常凝血酶原(APT),放免法测定AP, 250ug/L为阳性阳性率为67%对亚临床肝癌有早期诊断价值,其他,M2型丙酮酸激酶（M2-PYK）酸性同工铁蛋白（AIF）醛缩酶A（ALD-A）-抗胰蛋白酶（AAT）碱性磷酸酶同工酶(ALP-)5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5-NPDV),返回,影像学B超,肝癌筛查的首先检查方法可显示直径为1cm以上的肿瘤有助于引导肝穿刺活检结合AFP检测，已广泛用于肝癌普查,肝内多个结节,肝内多个结节,弥漫性肝癌,小肝癌（箭头）,返回,影像学CT,可显示直径为2cm以上的肿瘤为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查螺旋CT增强扫描：可进一步提高肝癌诊断的准确性和早期诊断率结合肝动脉造影（CTA)或注射碘油的肝动脉造影(lipoidol-CTA)，对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法,肝细胞癌,返回,影像学MRI,MRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征,对显示子瘤和瘤栓有价值,磁共振成像（MRI）示冠状（左）及轴位（右）显示肝右叶后下段直径1.5cm大小的局限性病变，经病理证实为原发性肝癌,返回,影像学选择性肝动脉造影,能显示直径1cm以上的癌结节，阳性率达90%手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围,肝细胞癌患者腹腔动脉血管造影，显示肝门水平肝动脉狭窄（箭头）,返回,B超,CT,同一个病灶在不同检查下表现,MRI,DSA,返回,肝穿刺活检,有一定的局限性和危险性阳性者可确诊超声或CT引导,细针穿刺癌结节比盲目穿刺提高了安全性和准确性腹腔镜剖腹探查,返回,诊 断,具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率。对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年12次是发现早期肝癌的基本措施。AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现。,诊断标准,非侵入性诊断标准 1、影像学标准 符合2种影像学检查均有2cm的肝癌特征性占位病变 2、影像学标准1个（ 2cm的肝癌特征性占位病变） AFP400ug/L（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌）组织学诊断标准 活检阳性满足以上3项中的任何一项，即可诊断。,返回,鉴别诊断,继发性肝癌肝硬化结节活动性病毒性肝炎肝脓肿肝局部脂肪浸润 肝硬化早期；糖尿病邻近肝区的肝外肿瘤其他肝脏良恶性肿瘤或占位 肝腺瘤 血管瘤 多囊肝 包虫病等,鉴别诊断-1,1、继发性肝癌：肝外有原发肿瘤；AFP阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据。2、肝硬化：两者可同时存在。反复检测AFP，密切观察病情，可以正确诊断。3、活动性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即AFP升高而ALT正常或降低，则多考虑原发性肝癌。,鉴别诊断-2,4、肝脓肿：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计 数高，B超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效。5、肝局部脂肪浸润： 肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别6、邻近肝区的肝外肿瘤：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，AFP阴性。7、肝内其他良恶性占位性病变：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等。,返回,治疗,手术治疗局部治疗放射治疗化学抗肿瘤药物治疗生物和免疫治疗综合治疗,前进,肝癌治疗决策路径,肝癌,早期1-3个病灶， 3cm,中晚期多个病灶，肝外转移,终末期,对症处理,TAE/TACE,2个病灶,3个病灶,门脉压力/胆红素,伴随疾病,增高,正常,切除,无,有,肝移植,PEI/RF,手术治疗,是目前根治原发性肝癌的最好方法手术适应证为： （1）诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者 （2）肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50% （3）无明显黄疸、腹水或远处转移者 （4）心、肺和肾功能良好，能耐受手术者 （5）术后复发，病变局限于肝的一侧者 （6）经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者,返回,局部治疗,肝动脉插管化疗加栓塞（TACE） 非手术治疗首先方案 4至6周重复一次 一般2至5次无水酒精注射法（PEI） 肿瘤直径 200 ng/mL biopsy is also not required. However,if the vascular profile on imaging is not characteristic or if the nodule is detected in a non-cirrhotic liver,biopsy should be performed (level II).,9）如果开始诊断时结节大于2cm和动态影像学检查为HCC的典型表现，则诊断HCC而不再需要行活检。或者如果AFP大于200 ng/mL 也不需要再行活检。 但如果影像学检查血管轮廓不特征或在非肝硬化患者发现的结节则需要行活检. (II级）,Recommendation10,10. Biopsies of small lesions should be evaluated by expert pathologists. If the biopsy is negative for HCC patients should be followed by ultrasound or CT scanning at 3-6 monthly intervals until the nodule either disappears, enlarges, or displays diagnostic characteristics of HCC. If the lesion enlarges but remains atypical for HCC a repeat biopsy is recommended (level III).,10）小结节活检结果由病理学专家进行判读。活检为HCC阴性的患者需每间隔3到6个月通过超声或CT扫描随诊直到结节消失或变大或者呈现HCC特征性诊断的表现。如果结节变大但为HCC不典型表现，建议重复活检。（ III级）,Recommendation 11,11）为更准确的评判HCC患者的预后，建议分期系统应充分的考虑肿瘤的分期，肝功能情况和体格状态。估计预期寿命时还应该考虑到治疗的影响。当前BCLC系统是唯一考虑到上述所有目标的分期系统。（ II-2级）,11. To best assess the prognosis of HCC patients it is recommended that the staging system takes into account tumor stage, liver function and physical status.The impact of treatment should also be considered when estimating life expectancy. Currently, the BCLC system is the only staging system that accomplishes these aims (level II-2).,Barcelona-Clinic- Liver-Cancer (BCLC) staging system,Recommendation 1213,12. Patients who have a single lesion can be offered surgical resection if they are non-cirrhotic or have cirrhosis but still have well preserved liver function,normal bilirubin and hepatic vein pressure gradient10 mmHg (level II).12）对于非肝硬化或是肝硬化但仍很好保存肝功能，正常的胆红素和肝门静脉压力梯度小于10mmHg的单个肿瘤的患者可以行外科切除。 （II级） 13. Pre or post-resection adjuvant therapy is notrecommended (level II) 13）不推荐在肿瘤切除前或后加用其它辅助治疗。（II级）,Recommendation 14,14）按照米兰标准：单个肿瘤小于5cm或者不超过3个结节小于3cm，对此类HCC患者行肝移植是一个有效的方案。（ II级） 对如果等待的时间太长，以至于肿瘤进展被排除在等待移植之列的HCC患者行活体移植。（ II级）,14. Liver transplantation is an effective option for patients with HCC corresponding to the Milan criteria:solitary tumor 5 cm or up to three nodules 3cm (level II). Living donor transplantation can be offered for HCC if the waiting time is long enough to allow tumor progression leading to exclusion from the waiting list (level II).,Recommendation1517,15. No recommendation can be made regardingexpanding the listing criteria beyond the standardMilan Criteria (level III). 15）不推荐对标准的等待肝移植的米兰规则进行扩大。（ III级） 16. Preoperative therapy can be considered if the waiting list exceeds 6 months (level II). 16）如果等待肝移植的时间超过6个月可以考虑进行手术前治疗。（ II级） 17. Local ablation is safe and effective therapy for patients who cannot undergo resection, or as a bridge to transplantation (level II). 17）对不能切除的患者或作为肝移植的桥梁，局部的消融治疗是安全和有效的治疗。 （II级）,Recommendation 18,18. Alcohol injection and radiofrequency areequally effective for tumors 2 cm. However, thenecrotic effect of radiofrequency is more predictable in all tumor sizes and in addition, its efficacy is clearly superior to that of alcohol injection in larger tumors (level I).,18）酒精注射和射频治疗对小于2cm的肿瘤有同样的效果。 但是射频治疗对所有大小的肿瘤的坏死效果更可以预期，而且对于大的肿瘤射频治疗的效果明显优于酒精注射治疗。（ I级）,