围手术期肝功能的保护作用思美泰43张版本

,腺苷蛋氨酸在围手术期中应用,肝脏篇,2,目 录,2. 围手术期胆红素升高的管理,1. 肝脏手术概述,3.腺苷蛋氨酸在肝脏手术围手术期管理的优势,3,目 录,2. 围手术期胆红素升高的管理,1. 肝脏手术概述,3.腺苷蛋氨酸在肝脏手术围手术期管理的优势,肝脏常见疾病及手术类型,陈孝平等，外科学，第二版，人民卫生出版社，605-660,录,常见肝脏手术围手术期并发症,Sato M. Journal of gastroenterology 2012 Oct; 47(10):1125-33,录,肝脏手术后死亡率,Wei AC1, Tung-Ping Poon R, Fan ST,Risk factorsfor perioperative morbidity and mortaiity after extended hepatectomy for hepactoceiiuiarcarcinoma，Br J Surg. 2003 Jan;90(1):33-41.钱叶本 陈规划 黄洁夫，肝移植患者术后早期死亡原因分析，中华器官移植杂志，2002，23（3）,尽管医疗环境与手术的技术在不断进步，但目前肝切除术后围手术期死亡率仍高达8.4%，肝移植术后早期死亡率甚至高达27%。,应通过合理的围手术期评估、监测和处理，应用一系列涵盖手术治疗全过程的优化措施，降低肝切除术造成的全身、局部和心理等创伤效应。,中国抗癌协会肝癌专业委员会，肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识，中华消化外科杂志 2014,13（10）：751-755,- 肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识,肝脏手术的围手术期管理,肝脏手术后易发生出血、感染、肝肾功能衰竭等多种并发症，死亡率高。,董家鸿, 郑树森, 陈孝平.肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011版),中华消化外科杂志.2011;10(1):20-25,术前评估肝脏储备功能评估,Child-Pugh分级,总分：A级6;B级7-9分；C级10分,术前精确评估肝脏储备功能肝脏外科疾患多合并肝实质损害，肝脏储备功能不同程度降低。既往肝病史或老年患者即使各项肝功能检查正常时，也可能存在储备功能降低，因此术前精准评估肝脏储备功能，对于选择合理的治疗方法，从而降低患者术后肝脏功能衰竭的发生率具有重要意义。,录,术前黄疸越深，术后并发症越多,1Riediger C, Mueller MW, Hapfelmeier A,Preoperative Serum Bilirubin and Lactate Levels Predict Postoperative Morbidity and Mortality in Liver Surgery: A Single-Center Evaluation.Scand J Surg. 2014 Sep 17.2.金光华，季德刚，杨永生等.梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨.中国实验诊断学.2006；20（8）：762-764,术前胆红素升高的危害,Riediger C, Mueller MW, Hapfelmeier A, etal.Preoperative Serum Bilirubin and Lactate Levels Predict Postoperative Morbidity and Mortality in Liver Surgery: A Single-Center Evaluation.,术后死亡风险（%）,胆红素水平,死亡风险（%）,胆红素水平（mg/dl）,P=0.014,不同事件与胆红素水平的单因素分析,P=0.024,P=0.004,注：胆红素水平采用中位数，取值范围5%-95%,胆红素升高增加术后感染风险,术前胆红素水平的OR值为3.25是肝移植术后肺部感染的最主要危险因素,孟稳利，刘志华，缪洁，肝移植术后肺部感染相关因素临床分析，中国现代医学杂志，2012，22,p0.05,n=67,n=29,术前胆红素升高增加术后肝功能不全风险,D组（术前血清胆红素342umol/l）的肝功能不全比例是A组（术前血清胆红素171umol/l）的10倍,金光华，季德刚，杨永生等，梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨，中国实验诊断学，2006，8（10）,按胆红素水平分组A（n=98）171umol/LB (n=18) 171200umol/LC (n=94) 200342umol/L D (n=102)组 342umol/L,不同术前胆红素水平，术后发生肝功能不全的比例,D组肝功能不全比例接近A组10倍,p0.01,胆红素升高与术后肾衰竭显著相关,孙涛. 肝移植术后并发急性肾功能衰竭的相关危险因素分析. 中华器官移植杂志. 2005,p0.01,肾衰组术前胆红素水平显著高于无肾衰组,n=23,n=39,胆红素升高是肝切除术预后的独立危险因素,董家鸿，等，肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011版)，中华消化外科杂志，2011；10（1）：20-25,肝实质严重损害和胆汁淤滞均可导致血浆总胆红素水平升高，这是与肝切除手术预后相关的独立危险因素。,胆红素是血红蛋白代谢的主要降解产物，其血浆浓度反映了肝细胞通过肝脏网状内皮系统对胆红素进行摄取、结合和排泄的过程。,15,目 录,2. 围手术期胆红素升高的管理,1. 肝脏手术概述,3.腺苷蛋氨酸在肝脏手术围手术期管理的优势,录,胆红素升高的发生机制,毛一雷等 炎症应激反应与肝切除、肝损伤基础医学与临床2005年3月第25卷第3期,录,胆红素升高的发生机制,Suzanne Sargent. Liver Diseases: An Essential Guide for Nurses and Health Care Professionals.,伴肝内胆汁淤积的各种病因的发生率,Bortolini M et al.Drug InvesMulticentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Diseaset 1992; 4:83-89.,IHC发生率,0,20,40,60,80,43,54,肝硬化,67,53,35,55,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢性病毒性肝炎,n2520,49,外科手术后肝内胆汁淤积,手术相关病因,肝内胆汁淤积是肝脏外科手术后常见的表现，尤其是肝移植术后，移植后不同病因通过损害肝细胞获胆管而影响胆汁成分社区、转运、分泌及胆汁排泄，形成特有的胆汁淤积临床症状和病理表现。,肝内胆汁淤积程度越重Child-Pugh肝功能分级越严重,ALP、GGT均异常的患者Child评分更高（P0.0001）,Jun cheng,et al,2015.EASL.P0592;EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, Journal of Hepatology 51 (2009) 237267,肝内胆汁淤积增加感染、出血、骨折风险,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 51(2):237-267. Kulie T. JABFM 2009; 22(6):698-706 Elias E. Sherlocks Diseases of the Liver and Biliary System. 2011:234-256.Hey E. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2003; 88:F80F83Chen et al. Chinese Hepatology 2009;15:430-431,围肝脏手术期全程管理可改善预后,术前,术后,术中,降低胆红素改善Child评分降低手术风险,修复肝细胞改善预后进一步降低胆红素,胆红素水平是肝脏手术预后相关的独立危险因素，预测手术危险性的重要指标之一，胆红素水平的增高影响术后并发症的发生率及死亡率,应通过合理的围手术期管理，应用涵盖手术治疗全过程的优化措施降低胆红素水平，减少术后并发症的发生率，降低术后死亡率,24,目 录,2. 围手术期胆红素升高的管理,1. 肝脏手术概述,3.腺苷蛋氨酸在肝脏手术围手术期管理的优势,思美泰全面修复肝细胞,甲基化合物,聚胺合成(如亚精胺+精胺),促进肝细胞再生,转硫基,还原型谷胱甘肽,转甲基,转丙氨基,3 条途径,机制,终产物,作用,(1)Anstee QM , Day C. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility.J Hepatol 2012;57:1097-1109.(2)Lu SC 28 (3): 132139.,此外思美泰还可以抗肝纤维化，延缓肝病进程增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢,抗氧化，减少肝细胞损伤解毒，抵抗有害物质对肝细胞的损害,修复肝细胞，改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性，修复细胞骨架等，改善肝细胞功能,腺苷蛋氨酸,思美泰有效解毒，抗氧自由基,Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.,解毒，抗氧化,腺苷蛋氨酸,腺苷同型半胱氨酸,同型半胱氨酸,CH3,谷胱甘肽,DNA甲基化,与自由基和重金属结合,半胱氨酸,转化为无毒物质，排出体外,转硫基作用,转硫基作用,腺苷蛋氨酸，修复肝细胞，促进内源性谷胱甘肽的生成，持续解毒抗氧化。,思美泰有效改善细胞膜的流动性,腺苷蛋氨酸,激素,神经递质,核酸,蛋白,改善细胞膜的流动性,磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na+K+ ATP酶活性,腺苷蛋氨酸,CH3,细胞膜磷脂,Belli DC,Fournier LA,Lepage G ,et al.S-adenosylmethionine prevents total parenteral nutrition-induced cholestasis in the rat. journal of Hepatology 1994;21:18-23,思美泰改善膜流动性，提高Na+K+-ATP酶活性,三组大鼠对照组：结晶氨基酸组：结晶氨基酸+思美泰组：,结果：结晶氨基酸溶液显著降低大鼠肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，而加入思美泰后大鼠肝细胞膜差异显著Na+-K+-ATP酶活性显著升高，甚至超过对照组（*P0.005）表明思美泰可显著改善膜流动性。,S-adenosylmethionine prevents total parenteral nutrition-induced cholestasis in the rat, journal of Hepatology 1994;21:18-23,没有思美泰 预处理的细胞图片可观察到：随着环孢霉素A浓度的增高，细胞内结构遭受严重破坏（细胞内结构不透明，呈现白色模糊状）；肌动蛋白含量较正常对照组显著下降，表明细胞骨架也遭受破坏。,次毒覃环肽荧光素标记的F-肌动蛋白微丝，共聚焦显微镜图片,Irene D. RomaN, Gerald D. Johnson , Roger Coleman.S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disruption of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused by Cyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets.Hepatology .1996;24(1):134-140,无SAMe预处理,CyA 组 (100 nmol/L）,CyA 组 500 nmol/L,CyA 组 500 nmol/L,CyA 组 (100 nmol/L）,对照组,经过思美泰 预处理的细胞图片可观察到：细胞内结构显影透明，说明胞膜完整，胞内结构没有受到破坏。还有，肌动蛋白含量和正常对照组类似。说明思美泰 有效保护细胞骨架功能。,1mmol/L SAMe 预处理15 分钟后,微丝是细胞骨架组成部分。此研究中F-肌动蛋白微丝含量由双细胞连接处荧光量/总荧光量算得。,思美泰有效保护细胞骨架微丝,思美泰有效保护细胞骨架微管,2h亚砷酸钠10uMSAMe 17nM,对照,SAMe,亚砷酸钠,亚砷酸钠+SAMe,亚砷酸钠处理的细胞微管形态紊乱；同时用腺苷蛋氨酸处理的细胞则保留有正常的微管形态，同正常对照组,成纤维细胞蔡司荧光显微镜,Ramrez T,Garca-Montalvo V,Wise C ,et al.S-Adenosyl-L-Methionine is able to reverse micronucleus formation induced by sodium arsenite and other cytoskleton disrupting agents in cultured human cells. J Mutat Res. 2003 Jul 25;528(1-2):61-74,人体细胞实验中腺苷蛋氨酸逆转亚砷酸钠和其他细胞骨架损伤物质引起的微核形成。,Milan Holeceka, Frantisek Skopeca, Ludek Spronglb. Influence of Buthionine Sulfoximine, S-Adenosylmethionine and Glutathione on Liver Regeneration Following Partial Hepatectomy. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2000; 50 (II):1093-1098,SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生,PH：部分肝切；B：缓冲液 ; SAM：腺苷蛋氨酸 ; GSH,：谷胱甘肽; BSO：丁硫氨酸亚砜胺,*P0.05， vs.剖腹手术P0.05， vs PH+B#P0.05，PH+BSO+GSH或PH+BSO+ SAMe vs PH+BSO,*,思美泰促进肝细胞再生,围手术期保肝治疗的应用常用保肝药分类,腺苷蛋氨酸兼具多种特性，有效保护肝功能,磷脂酰胆碱,谷胱甘肽,甘草酸制剂,解毒、抗氧自由基,抗纤维化,提高Na+-K+-ATP酶活性,抗炎症介质、细胞因子,腺苷蛋氨酸,增加膜的流动性,10. Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.11. 杨静, 王旻, 韦平和. S-腺苷甲硫氨酸的临床及药理研究进展.药学进展.2001;25(3):164-16712. Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306-12.13. Holecek M, Skopec F, Sprongl L. et al. Influence of buthionine sulfoximine, S-adenosylmethionine and glutathione on liver regeneration following partial hepatectomy. Arzneim-Forsch/Drug Res. 2000;50(II):1093-109814. Tsuruoka N, Abe K, Wake K, et al. Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice. Inflamm Res. 2009;58(9):593-9.,促进肝细胞再生,思美泰全面保护肝功能,Teodoro Bottiglieri. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule.Am J Clin Nutr, 2002;76(suppl):1151s-7s.杨静, 王旻, 韦平和. S-腺苷甲硫氨酸的临床及药理研究进展.药学进展.2001;25(3):164-1673. Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306-12.4. Holecek M, Skopec F, Sprongl L. et al. Influence of buthionine sulfoximine, S-adenosylmethionine and glutathione on liver regeneration following partial hepatectomy. Arzneim-Forsch/Drug Res. 2000;50(II):1093-10985. Tsuruoka N, Abe K, Wake K, et al. Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice. Inflamm Res. 2009;58(9):593-9.,思美泰更适用于围手术期患者,思美泰药品说明书优思弗药品说明书,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,思美泰治疗第1周即显著改善肝功能,血清总胆红素显著下降,*p0.05， *p0.01 vs安慰剂组,一项前瞻、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服腺苷蛋氨酸1600mg/天或安慰剂，为期2周。,血清 ALT显著下降,血清AKP显著下降,血清ALT（uKat/L）,0,血清AKP（Kat/L),基线,第1周,第2周,*,1,2,3,4,5,0,基线,第1周,第2周,0.5,1,1.5,2.5,3.5,2,3,*,*,思美泰迅速降低肝移植后TB及ALT,治疗组56例：思美泰+常规治疗；对照组50例：仅予常规治疗，比较2组患者术前及术后1、4、7和14 d的TBiL、ALT。结果：所有肝移植术后患者的肝功能均有所改善,其中,治疗组患者的肝功能改善程度明显优于对照组,差异具有统计学意义(P0.05）,血清ALT（U/L）,血清TB（umol/l）,吕少诚,史宪杰,梁雨荣.丁二磺酸腺苷蛋氨酸再肝移植术后早期的疗效观察,中国药物应用与监测.2012;9(1):15-17,与对照组比较,*P0.05,与对照组比较,*P0.05,*,*,*,*,*,思美泰快速显著降低肝硬化肝癌术后ALT/AST,思美泰组,肝癌合并肝硬化病例49例，A组（n=26）：术后给予腺苷蛋氨酸静脉滴注(05g 2次日)B组（n=23），为对照组，术后1、3、6天抽取外周静脉血检测ALT、AST、TBiL、DBiL，结果发现思美泰组术后第3、6天肝功能指标较对照组明显好转（P0.05）。,王峻峰，王彦坤，莫一我.腺苷蛋氨酸在肝硬化肝癌手术后的临床应用.现代肿瘤医学.2003;11(2):122-123,腺苷蛋氨酸组,200,150,100,50,0,术前,术后第一天,术后第三天,术后第六天,术前,术后第一天,术后第三天,术后第六天,ALT,AST,*P0.05,*,*,*,*,对照组,*,ALT/AST(/L),思美泰有效保护肝癌患者TACE术后肝功能,肝癌TACE术后S-腺苷蛋氨酸组（n=40）：术后给予腺苷蛋氨酸静脉滴注(1000mg /d)+甘草酸二胺（30 ml/d）静脉滴注；对照组（n=43）：术后仅给予甘草酸二胺,血清TB（umol/L）,血清ALT（U/l）,*P0.05)，表明未发生明显肝功能损害， 而对照组出现肝功能严重损害（p0.05）。,骆训武,蓝琳,张亚力.腺苷蛋氨酸在肝动脉插管栓塞化疗术后的护肝作用.中华消化杂志2002;22(11):680,G.Manzillo, F,Piccinino, C.Surrenti,et al. Multicentre Double-Blind Placebo-controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with liver disease. Drug Investigation.1992;4(Suppl.4): 90-100,TBiL(mol