丙肝王明保

丙肝的危害、防控及治疗- -长治和平医院 王明保,主要内容,丙肝流行病学 丙肝的传播途径 日益严重的丙肝危害 丙肝宣教 不断深化早诊早治 刻不容缓派罗欣满足中国丙肝临床治疗需求,慢性丙型肝炎抗病毒治疗成功的关键因素足剂量，足疗程，联合治疗,一、流行病学-隐匿杀手首次现形,1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,丙肝病毒模式图,Choo QL, et al. Science. 1989; 244(4902): 359-62.,丙肝危害-丙肝病毒隐匿杀手,Davis et al. Liver Transpl, 2003, 9:331-338; Hornbergeret al. J Viral Hepat, 2006, 13:377-386; Ward et al. Am FamPhysician, 2004, 69:1429-1438; Wang. Hepatology, 2000, 32(Pt. 2):426-A; U.S. Census Bureau Population Division. Available at: WWW./popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.Released May 1, 2008. Accessed February 24, 2009,预计世界上有170万人口感染HCV,全球每年新增3-4万HCV感染人口,World Health Organization 2008. Available at: /ith/es/index.html. Accessed October 28, 2009.,慢性丙肝的疾病危害日益显现,按年龄调整的死亡率(/100000),美国1990-1998年慢性肝病死亡病例分析,美国1998年慢性肝病致死原因,HCV,HBV,1990,1998,1,2,年,0,Vong S, et al. Hepatology. 2004; 39: 476-83.,HCV+酒精 2.8%,HCV 10.8%,HBV+酒精0.2%,酒精 36.4%,HBV 2.7%,HBV+HCV 0.9%,无明确病因44.2%,其他 2.1%,中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高,卫生部历年公布全国丙肝疫情,21145,39380,52927,70681,92378,108446,130575,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,140000,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,丙肝是中国漏报率最高的法定传染病,52%,23%,0,10,20,30,漏报率 (%),40,25%,23%,50,丙肝,中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明, 等. 疾病监测 2006; 21: 493.,60,185/358,乙肝,465/1826,100/432,甲肝,全国传染病总体,数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例,越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”,伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源,Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000;31:777-782.,HCV现状特点,三高感染HCV后发展成慢性肝病率高（55%-85%）经血液传染比例高慢性丙肝症状隐匿，漏报率高,三低人群对丙肝的认知程度低（60%）诊断率低（只有13%抗-HCV+的患者去专科就诊）抗病毒治疗的比例低（2%）,中国丙肝防控形势非常严峻！,既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担,二、传播途径-HCV高危人群,大量接受输血者血液透析治疗者静脉注射毒品者性乱行为者合并HIV感染者母婴传播曾经使用非一次性注射器和针头曾经接受未经严格消毒的医疗器械进行侵入性操作曾经接受传统方式治疗导致皮肤破损出血接受创伤性美容操作，例如纹身、穿耳洞与他人共用日常卫生用具,中国高危人群抗-HCV阳性率,余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.史小楚, 等. 中国公共卫生. 1998; 14(1): 8-9.朱宏斌, 等. 疾病控制杂志. 2007; 11(1): 55-7.,有偿献血者,性病门诊患者,一般人群(孕妇),安徽,职业献血员,一般人群,广东,吸毒者,一般人群,上海,0.98,38.3,1.45,89.16,1.11,5.86,2.26,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,人数比例%,透析患者,吸毒者,83.87,P0.01,12.21,未输血,性工作者,60.71,2.38,输血,吸毒者,非静脉注射,65.29,21.50,P0.01,静脉注射,曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例HCV阳性,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,医护人员是HCV易感人群,余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫学杂志. 2004; 17(6): 471-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.,医护人员,一般人群,中国 广东12,其他科室,口腔科,医护人员,一般人群,P0.01,P0.01,人数比例 %,0.98,4.62,10.4,2.62,2.93,0.98,中国 上海11,医护人员,一般人群,意大利13,P0.01,4.7,1.6,外科,医技,6.3,5.7,三、中国各地肝癌患者的HCV阳性率,广东,朝鲜族,汉族,北京,东北,江苏,山东,陕西,延边,HCV阳性率 (%),0,10,20,30,40,陈青, 等. 广东医学. 20O0; 21(7): 551-3. 唐晓敏, 等. 实用预防医学. 1997; 4(3): 135-6. 何苗, 等. 中国公共卫生. 2008; 24(6): 709-10. 郭亚兰, 等. 中国交通医学杂志. 2004; 18(6): 679. 李忠培, 等. 社区医学杂志. 2006; 4(1): 20-1. 罗春英, 等. 中国热带医学. 2005; 5(5): 1011, 1021. 李在健硕士毕业论文, 导师: 朴东明.,非传染病科室的丙肝会诊机制有待完善,大部分成人患者可以自愈,所有患者发病时症状明显,越是早期治疗越容易治愈,基本不会转化为肝硬化和肝癌,虽然有超过60%的外科医生知道丙肝应该及早治疗，但是对于丙肝的疾病危害仍然认识不足，且院内丙肝会诊机制有待完善,检查结果存档，表明以后感染HCV与本次就诊无关,告知患者,上报医院相关部门,提醒患者到专科就诊或请专科医生会诊,中华医学会第16届全国外科学术会议现场问卷调研；医学专业网络、媒体调研,四、丙肝防治策略,慢性丙肝的定义,慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT或ALT正常,国内外丙肝治疗标准方案,各国指南一致推荐PEG-IFN +RBV （聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）作为丙肝初治患者的首选方案,2004年中国指南PEG-IFN 与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,2009年AASLD指南慢性丙肝的最佳治疗方案是PEG-IFN 联合利巴韦林,2011年EASL指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林,2012年APASL指南慢性丙肝的标准化治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林,EASL. J Hepatol. 2011; 55(2): 245-64. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. Omata M, et al. Hepatology International. 2012; 6(2): 409-435. 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555.,派罗欣联合利巴韦林治疗中国慢性丙型肝炎患者疗效提高更为显著,干扰素24 周1998 年1,干扰素 48 周1998 年1,干扰素+ RBV1998 年1,2,派罗欣联合利巴韦林2000 年3,派罗欣+ RBV治疗中国慢性丙型肝炎患者2008 年4,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004. 4. Yu ML, et al. Hepatology, 2008; 47(6): 1884-93.,6,13,41,63,0,10,20,30,40,50,60,70,SVR (%),80,79,派罗欣 创新性药物设计，维持一周内高而稳定的血药浓度，给药更方便,1. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 4192. Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263 3. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 5564. ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-22886. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 7. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,普通干扰素的局限性皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）,干扰素聚乙二醇化后：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇 化后的干扰素特点决定于：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点,IFN活性 (U/ml),Bailon P, et al. Bioconjugate Chem. 2001; 12: 195-202.1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195; 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间（小时）,1,10,100,1000,10000,派罗欣,普通IFN,派罗欣创新性设计，抗病毒活性更为持久，一周内有效抑制病毒,派罗欣创新性设计，更符合患者需求,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron PI. 4. ROFERON-A. PI. 5. Foster GR. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20(8): 825-30. 6. INTRON A. PI. 7. PEGASYS PI.,国际3期临床Fried研究派罗欣SVR率全面优于普通干扰素,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,P2 x 106 copies/mL,2 x 106 copies/mL,2 x 106 copies/mL,基因型 1 型,基因型 2/3 型,Fried MW et al. N Engl J Med. 2002,SVR (%),中国注册临床研究印证了派罗欣国际结果派罗欣同样造福中国慢性丙型肝炎患者,P0.0001,SVR (%),徐道振, 等. 中华传染病杂志, 2004, 22(4)：221-224.,P=0.003,P=0.003,疗程24周，随访24周,SVR率 RR, 95% CI,IFN+RBV更好,PEG-IFN+RBV更好,0.5,1,2,5,10,派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P0.0001,2.26 1.56, 3.26,荟萃分析,PEG-IFN -2b+RBV vs. 普通INF+RBV,亚组汇总分析,P=0.23,总体分析,P=0.003,1.21 0.89, 1.63,1.76 1.21, 2.56,PEG-IFN+RBV vs. 普通INF+RBV,中国临床实践说明仅有派罗欣的SVR率显著优于普通干扰素,数据来源：美国MEDLINE、中国知网（CNKI）；共有7项研究符合筛选标准，患者总数398例，所有患者均为华裔人种,Zhao SH, et al. Int J Clin Pract, 2009; 63(9): 1334-9.,国际III期临床研究证明派罗欣治疗方案的安全性优于普通干扰素,治疗期间不良反应事件 (差异%),实验室检测异常停药,15,10,5,0,5,10,15,派罗欣180 g/wk + RBV 1000/1200 mg,IFN alfa-2b + RBV 1000/1200 mg,不良事件停药,疲乏,头痛,发热,肌痛,寒颤,失眠,恶心,关节痛,抑郁,IFN -2b不良事件发生率更高,派罗欣不良事件发生率更高,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,P=0.01,P = 0.02,P 0.001,P99%)和特异性 (99%)1检出结果295%慢性感染5070%急性感染阳性结果建议通过定性PCR进行确认美国食品与药物管理局（FDA）已批准EIA方法用于HCV的诊断,1. NIH. Hepatology 2002; 36: S3 2. WHO. Hepatitis C fact she