卓乐定临床研究

1,齐拉西酮重要临床研究,卓乐定培训,培训资料，仅供辉瑞公司内部使用,2,内容,急性期研究与安慰剂对照的6周研究换药的6周研究全因停药率研究恢复期及维持期研究实际治疗状态下的6个月研究改善认知的1年研究ZEUS研究CATIE研究,3,急性期研究,与安慰剂对照的6周研究换药的6周研究全因停药率研究,4,卓乐定与安慰剂对照研究(6周),出处：Neuropsychopharmacology 1999; 20(5): 491-505 (神经精神药理学杂志，1999年第20卷，第5期)。杂志影响因子：2005年为5.369作者之一：Daniel DG，截止到2007年8月，能在pubmed上搜索到其发表的文章70余篇方法：随机对照，双盲，多中心（34个分中心），固定剂量研究，循证医学Ib类研究,5,研究目的与方法,目的：评价齐拉西酮治疗精神分裂症的疗效和耐受性方法： 双盲、6周、固定剂量、安慰剂对照的多中心研究 (Ib)慢性/亚慢性精神分裂症/分裂情感障碍症状急性恶化的住院患者病程至少6个月而且住院期至少4周分组：安慰剂 (n=92) 齐拉西酮 80 毫克/天 (n=106)齐拉西酮 160 毫克/天 (n=104) 研究第1天和第2天80 毫克/天，然后均为160 毫克/天,Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,患者病情重,药物加量经验,研究等级：Ib影响因子：5.369,6,结果,7,齐拉西酮治疗第一周整体精神症状显著改善,与基线相比患者平均改善程度 (LOCF),PANSS 量表总分,周s,Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,改善,*P0.05, *P0.001 vs 安慰剂 LOCF = 末次观察结转法. 主要疗效评估.,8,-5,-4,0,-1,-2,-3,1,3,2,4,5,与基线相比患者平均变化(LOCF),时间(周),*,*,*,*,*,*,*,*,*,快速控制阳性症状，一周起效,Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,BPRSd核心症状评分, 安慰剂 (n91) 卓乐定 80mg/d (n104) 卓乐定 160mg/d (n103),6,*P0.05, *P0.001 vs.安慰剂组LOCF =末次观查结转法,*,*,BPRS核心症状包括：猜疑概念紊乱幻觉不寻常思维内容,0,9,齐拉西酮治疗第一周阴性症状显著改善,与基线相比患者平均改善程度 (LOCF),PANSS 阴性症状亚量表评分,周,改善,*P0.05, *P0.001 vs 安慰剂 LOCF = 末次观察结转法 主要疗效评估,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,10,研究结束时各治疗组的有效率,有效率 (ITT, LOCF),PANSS有效：与基线相比PANSS减分30%CGI有效：研究结束时CGI评分为1或2,ITT：意向治疗人群LOCF：末次观察结转法,11,齐拉西酮160毫克/天可显著改善伴发的抑郁症状,与基线相比 MADRS抑郁量表的改善,基线 MADRS 量表评分 14 的患者,*,*P0.05 vs安慰剂.次要疗效评估指标.,第6周,Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,12,不良反应 (任一组发生率10%的不良反应),Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.,总体不良反应发生率和安慰剂相似，程度轻到中等,13,结论验证了齐拉西酮的疗效,齐拉西酮 80 毫克/天 和160 毫克/天可显著改善：整体精神病症状 阳性症状 阴性症状 齐拉西酮 160 毫克/天可显著改善伴发的抑郁症状,Daniel DG et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,14,稳定期但仍有症状的精神分裂症门诊患者从传统抗精神病药，奥氮平，或利培酮换为齐拉西酮后的有效性（换药后6周研究）,出处：J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588 (临床精神病学杂志，2003年第64卷) 杂志影响因子：2005年为5.038 第一作者：Weiden PJ, 截止到2007年8月，能在pubmed上搜索到其发表的文章50余篇。随机，开放，6周，灵活剂量（齐拉西酮40-160mg）研究。,J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588,15,换药6周研究,本研究报告由辉瑞公司资助。作者Weiden曾获得过雅培公司，AstraZeneca公司，Bristol-Myers公司，礼来公司，辉瑞公司及杨森公司的研究基金资助，并曾是辉瑞公司，AstraZeneca公司，Bristol-Myers公司的顾问或讲者。并获得过礼来公司的研究基金资助。作者Simpson曾是辉瑞公司，Bristol-Myers公司，杨森公司的顾问或讲者。作者Patkin曾获得过辉瑞公司，诺华公司，AstraZeneca公司，Organon 及forest公司的研究资助，并曾是上述公司的顾问或讲者。,J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588,16,换药6周研究,目的：评估应用传统抗精神病药，奥氮平或利培酮疗效或耐受性欠佳的稳定期门诊精神分裂症患者换用齐拉西酮后的疗效和安全性。从传统抗精神病药，奥氮平或利培酮换药为齐拉西酮。齐拉西酮剂量：1-2天80mg/d，后40天可变剂量40-160mg/d。,J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588,17,换药方法有3种： 1 在应用齐拉西酮之前完全停用原药物 2 在应用齐拉西酮第一周时仍应用原药物，但原药物剂量减半。第2周一开始即停药。 3 应用齐拉西酮后的第4天原药物才减半，至第2周完全停药。,换药6周研究,J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588,18,结果：换药6周后，患者PANSS总分，PANSS阳性症状及阴性症状评分显著改善。齐拉西酮耐受性良好。,J Clin Psychiatry 2003 ; 64: 580-588,换药6周研究,19,齐拉西酮的剂量对急性精神分裂症和情感分裂障碍患者全因脱落率的影响 4个固定剂量随机临床试验的事后分析,Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 3945,20,目的及研究设计,目的：观察精神分裂症急性期随机研究中齐拉西酮剂量和全因脱落率的关系研究设计：对4个随机，双盲，固定剂量(by dose group-placebo, ziprasidone 40,80, 120, and 160 mg/d)齐拉西酮治疗精分患者研究的前28天齐拉西酮的用量进行合并事后分析评估齐拉西酮的全因脱落率,21,842例患者入组，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)为男性，328例(67.6%)为白人,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,安慰剂,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,n = 273,齐拉西酮,49.5%,40.9%,26.9%,45.5%,38.4%,39%,齐拉西酮组全因脱落率显著低于安慰剂组,全因停药率(%),22,高剂量齐拉西酮组全因脱落率更低,研究持续时间(天),P=0.0468,P=0.031,P0.0001,仍进行试验的患者比例(%),23,较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,-7.793,-8.513,-9.096,-12.009,-5.1,P=0.038,P=0.018,P=0.009,P0.001,与安慰剂相比，齐拉西酮组BPRS总分显著改善,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,n = 184,n = 151,n = 117,n = 103,齐拉西酮,安慰剂,n = 265,BPRS总分的最小二乘方变化,24,研究结论,停药率全因停药较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低因疗效不佳停药较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药因不良反应停药因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关疗效BPRS(简明精神病量表评分)较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,25,恢复期和维持期研究,实际治疗状态下的6个月研究改善认知的1年研究ZEUS研究CATIE研究,26,6个月非干预性研究,A 6-month prospective, observational, naturalistic, uncontrolled study to evaluate the effectiveness and tolerability of oral ziprasidone in patients with schizophrenia,European Neuropsychopharmacology. 2007 (17), 456463,27,非干预性研究(NIS) 优势,NIS study入组和排除标准少，受试者更大程度上代表临床诊疗工作中的患者研究病例数较多，能发现罕见的不良反应,随机对照研究 严格的入组和排除标准受试者均是经过高度选择的不能广泛代表临床诊疗中的患者研究病例数相对少对发现罕见不良反应有一定的局限性,28,研究设计,目的：评估实际临床状态下卓乐定对精分门诊患者的长期疗效及安全性设计：前瞻，开放，无对照，多中心（共214位精神科医生参加），长达6个月研究观察指标：CGI, PANSS, 及DAI-30 (Drug Attitude Inventory)用法用量：卓乐定的用法用量及合并用药完全由医生根据病情决定,29,患者信息,共1266 例患者参加研究，813例患者(64.2%)完成6个月研究93.7%为换药患者，6.3%为从未用过药物的患者(nave patient)83.4%患者仅用过一种抗精分药从其它药换药为齐拉西酮的原因疗效欠佳：58.4%患者耐受性欠佳：40.4%患者体重增加：52%EPS：36%嗜睡：11.63%高泌乳素血症：12%,30,齐拉西酮剂量,平均剂量： 126.6 mg/day,包括,31,效应值,效应值小,中度效应值,效应值大,卓乐定长期治疗持续有效改善精神分裂症症状,Arango C,et al. European Neuropsychopharmacology. 2007; 17: 456-463.,PANSS:阳性与阴性症状量表,PANSS-GP:一般精神病理症状量表,效应值：PANSS各项评分治疗前后差值除以标准误差,32,治疗有效率,治疗有效率47.3% (n=1022),33,从其它药物换药后，卓乐定继续改善患者疗效,34,其它结果,从第4周起，认知功能，抑郁焦虑症状，社会功能均有显著改善nave patient 疗效比整体患者疗效更好与基线相比，所有患者对目前用法（卓乐定）的态度均有显著提高(Patients showed a significant and clinically relevant improvement in attitude towards medication)，尤其是nave patient最常见的不良反应是：失眠，嗜睡，神经质,35,结论,齐拉西酮长期治疗安全有效，该结果和既往大量随机对照研究一致,36,Neurocognitive Effects of Ziprasidone and Related Factors in Patients With Chronic Schizophrenia Undergoing Usual Care: A 12-Month, Open-Label, Flexible-Dose, Naturalistic Observational Trial,12个月治疗慢性精神分裂症患者认知功能的研究,Gibel A, et al CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY 2008, 31(4): 204-220,37,目的及研究设计,目的: 12月治疗后齐拉西酮是否能提高患者的认知功能认知功能的变化是否依赖于疾病的变化：如疾病严重程度，临床症状，药物副作用，齐拉西酮日剂量及合并用药研究设计：开放，灵活剂量，为期12个月非干预性研究患者：70例门诊及住院慢性精分患者齐拉西酮用法用量：合并用药：无特殊限制观察指标：认知功能： Mindstreams Computerized Cognitive Battery，WCST疗效：PANSS, CGI-S安全性：Extrapyramidal Symptom Rating Scale-ESRS,WCST：Wisconsin Card Sorting Test,38,齐拉西酮剂量,平均剂量:123 mg/d,39,认知功能的评分变化,*P0.05 vs 基线 认知功能评分变化=6个月或终末值-基线值)/基线值100,改 善,注意力指数,记忆指数,执行功能指数,信息处理速度指数,运动协调指数,综合认知,Anatoly Gibel,et al. Clin Neuropharmacol. 2008; 31: 204-220.,卓乐定有效改善患者认知功能,In ziprasidone-completed patients,40,讨论,齐拉西酮对认知功能的改善一方面基于对疾病症状的改善，另一方面则是其直接作用于脑功能所致：齐拉西酮可使前额叶皮层产生和释放大量的多巴胺，改善患者执行功能齐拉西酮抑制5-HT2A，间接提高前额叶皮层多巴胺的活性 齐拉西酮可增加前额叶皮层乙酰胆碱的释放，从而改善患者的注意力，工作相关的记忆力及机械操作功能齐拉西酮仅中度抑制a-1 受体及H-1 受体，且抑制5-HT及NE再摄取，均可能和改善认知功能相关,41,结论,实际临床实践中，齐拉西酮可长期改善慢性精分患者的神经认知功能这种认知功能的改善具有随治疗时间延长而增加的趋势，且部分地和症状变化相关，但和疾病严重程度，药物副作用，齐拉西酮的日剂量及合并用药无关。,42,卓乐定与安慰剂对照研究(1年)(ZEUS),该研究发表在International Clinical Psychopharmacology 2002; 17: 207-215 (国际临床精神药理学杂志，2002年第17卷)。杂志影响因子：2005年为2.745作者：Arata M. Department of Psychology, University ELTE, Budapest, Hungary 截止到2007年8月，能在pubmed上搜索到其发表的文章130余篇随机对照，双盲，多中心（26个欧洲分中心），固定剂量研究。 循证医学Ib等级的研究。,43,目的与方法,目的：齐拉西酮预防精神分裂症复发的疗效；齐拉西酮长期安全性和耐受性。方法：294名慢性/亚慢性精神分裂症患者3天、单盲、安慰剂清洗期1年固定剂量的齐拉西酮 40毫克/天、80毫克/天、160 毫克/天或 安慰剂160 毫克/天组的患者先服用2天80 毫克/天，再160 毫克/天。,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,研究等级：Ib影响因子：3.994,44,复发定义,复发定义为：CGI-I量表评分为6 (病情恶化)或更高（7，严重恶化），或/和连续2天PANSS 量表 P7 (敌对性)或G8 (不合作) 评分为6 (严重) 或更高（7，极严重）,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,45,结果,46,齐拉西酮可显著降低复发率,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,周,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,1年治疗结束时，齐拉西酮 40 毫克/天, 80 毫克/天和160 毫克/天相对于安慰剂可显著降低复发风险 (与安慰剂组相比，*P0.01; *P0.001).,不复发患者的比例,3,6,16,26,28,40,52,*,*,*,47,齐拉西酮显著改善整体精神病症状,治疗1年后，PANSS量表总分变化与安慰剂组比较,PANSS总分变化与安慰剂组相比较,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,齐拉西酮 40 毫克/天 (n=71)齐拉西酮 80 毫克/天 (n=68)齐拉西酮 160 毫克/天 (n=67),*,*,*,*P=0.001; *P0.001 ITT（意向治疗人群），LOCF（末次观察结转法）,48,齐拉西酮可持续改善患者的阴性症状,治疗1年后，PANSS阴性症状亚量表评分的变化与安慰剂组比较,与安慰剂组相比较,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,齐拉西酮 40 毫克/天 (n=71)齐拉西酮 80 毫克/天 (n=68)齐拉西酮 160 毫克/天 (n=67),*,*,*,*P=0.011; *P0.001 ITT （意向治疗人群）， LOCF（末次观察结转法）,49,齐拉西酮可显著改善患者的整体功能,治疗1年后，GAF量表评分的变化与安慰剂组比较,与安慰剂组相比较,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,*,*,*,*P=0.005; *P=0.001; *P0.001 GAF (Global Assessment of Function Scale)：功能大体评定量表 ITT（意向治疗人群），LOCF（末次观察结转法）,50,不良反应 (任一组发生率5%的不良反应),Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,51,（接上一页）,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,整体不良反应发生率与安慰剂相似，与剂量不相关,52,因不良反应而退出治疗的患者比例,不同剂量齐拉西酮组患者因不良反应而退出治疗的比例与安慰剂组相当；退出治疗患者并无一致性特征。,患者比例 (%),15%,安慰剂 (n=71),齐拉西酮 40 毫克/天 (n=72),齐拉西酮 80 毫克/天 (n=68),齐拉西酮 160 毫克/天 (n=67),Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,10%,10%,7%,53,-1.7,-2.1,-2.6,-2.0,-0.2,-0.5,0.5,0.1,0,-0.1,-0.1,-0.1,EPS 和静坐不能的发生率低,齐拉西酮各剂量组EPS和静坐不能评估量表较之基线的平均变化与安慰剂组相当；,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,EPS（锥体外系副反应）,静坐不能,与基线相比的变化,54,齐拉西酮对体重无明显影响,平均体重变化 （Kg）,体重 (Kg),Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,55,齐拉西酮对ECG的影响,QTC平均变化结果(Bazett校正法)：齐拉西酮40 毫克/天组：3.6 毫秒齐拉西酮80 毫克/天组：3.9 毫秒 齐拉西酮160 毫克/天组：0.9 毫秒安慰剂组： -4.6毫秒没有患者出现QTC 间期500毫秒的情况，也没有尖端扭转痉挛的发生,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,56,研究结论,齐拉西酮可显著降低精神分裂症复发率 齐拉西酮可显著改善患者整体精神病症状 、阴性症状 及整体功能 齐拉西酮耐受性好：EPS、静坐不能和体重增加的发生率低退出治疗比例与安慰剂相当,Arato M et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002.,57,CATIE 研究,Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.,PubMed：“CATIE” 关键词167篇相关研究,The Clinical Antipsychotic Trials of InterventionEffectiveness (CATIE) study,58,背景,目前认为非典型抗精分药与传统抗精分药疗效相似，神经系统副作用较少，但缺少一致而有力的依据。非典型抗精分药的安全性目前受到质疑，主要在体重增加和血糖、血脂代谢方面。需要澄清非典型抗精分药的临床利益点和成本效益研究目的：传统抗精分药的代表药物与不同非典型抗精分药之间有效性的比较；评估全因脱落率，效果及安全性,59,研究设计,1460 patients with schizophrenia,comorbidity,other meds,Participants who discontinue Phase 2 choose one of the following open-label treatments,ARIPIPRAZOLE,FLUPHENAZINE DECANOATE,PERPHENAZINE,RISPERIDONE,OLANZAPINE,ZIPRASIDONE,QUETIAPINE,2 of the antipsychotics above,阶段 3,阶段 2,CLOZAPINE(open-label),OLANZAPINE, QUETIAPINE, or RISPERIDONE,OLANZAPINE, QUETIAPINE, or RISPERIDONE,ZIPRASIDONE,No one assigned to same drug as in Phase 1,Participants who discontinue Phase 1 choose either the clozapine or the ziprasidone randomization pathways,Phase 1A: participants with TD (N=231) do not get randomized to perphenazine; phase 1B: participants who fail perphenazine will be randomized to an atypical (olanzapine, quetiapine, or risperidone) before eligibility for Phase 2.,CLOZAPINE,Stroup TS et al. Schizophr Bull 2003;29:15-31.,60,干预措施,灵活剂量入组前4周原药渐过渡到研究用药允许合并用药，抗精神病药除外给药次数：喹硫平和齐拉西酮采用每天2次给药； 为保证盲法，分配到奥氮平、奋乃静、利培酮组的一半患者采用每天2次给药，一半采用每天1次给药。喹硫平第1、2天采用半量胶囊/天，第3天半量胶囊X2次/天，第4天采用全量胶囊目前有TD的患者不分配到奋乃静组,61,患者率,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,奋乃静,N=257,N=330,N=329,N=333,N=183,全因退出率,阶段1,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,62,CATIE研究阶段1中各药的剂量和临床实践中药物剂量的差异,Percentages were calculated using the mean modal doses in the CATIE study 1 and the mean doses from current Verispan (Yardley, Pa) data as of MAT January 2006. The Verispan data may include a higher percentage of inpatients than did the CATIE study.Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,百分比 (%),齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,CATIE 研究中药物剂量高于临床实践剂量,CATIE 研究中药物剂量低于临床实践剂量,63,Mean Change From Baseline (lb/mo),奋乃静,N=261,N=336,N=337,N=341,N=185,每月体重变化 (磅/月：lb/mo),阶段 11,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,LB（lb）是英美国家的重量单位磅的简写。一磅0.45359千克,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,64,阶段 11,Mean Change From Baseline (mg/dL),N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,甘油三酯变化,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,奋乃静,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,65,Mean Change From Baseline (