NHL淋巴瘤治疗进展20095

非霍奇金淋巴瘤的治疗进展与规范治疗,周立强中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院,简史,1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病。30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitts lymphoma。非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始20世纪于60、70年代的联合化疗。,概念恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL)霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease, HD)。结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤T/NK细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ）惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL),淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位。NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。,美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病率曲线呈指数性增长 。非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在25岁后, NHL发病率迅速增加， 55岁后发病率增加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第5位。,1993年至1997年间, 美国NHL的总年龄调整发病率16.0 /10万/年, 诊断时65岁以下的发病率9.3 / 10万/年，而65岁或65岁以上的发病率77.0 /10万/年。年轻患者死亡率是2.8/10万/年，而年老的患者死亡率是43.6 /10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调整的5年相对生存率是51.6；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是47.1。,1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人 (分别16.5 和12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性 (分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑人 (7.1和4.9 /10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性 (分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人 (分别52.6%和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低。,我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地；HD发病年龄40岁左右，无双峰；HD所占比例低于西方（10%与40%）；在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%； 结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。,淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关；人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，kaposi肉瘤。免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。,淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化.滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。T细胞受体基因重排(TCR)。,B细胞抗原刺激后转化过程lukes(1978): 记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞,中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞,B淋巴细胞 (无裂细胞) (裂细胞）,免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞,Lennert(1978),非霍奇金淋巴瘤的进展,病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCT,诊断病理活检组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进,国际工作分类(1981)低度恶性A.小淋巴细胞型B.滤泡性小裂细胞为主型C.滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D.滤泡性大细胞为主型E.弥漫性小裂细胞型F.弥漫性大、小细胞混合型G.弥漫性大细胞型高度恶性H.大细胞免疫母细胞型I.淋巴母细胞型：曲核细胞与非曲核细胞J.小无裂细胞型：Burkitt型其他,修订欧美淋巴瘤分类(1994)B细胞肿瘤 I.前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤II.外周B细胞肿瘤 1. B细胞性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 2.淋巴浆样细胞淋巴瘤(免疫母细胞瘤),3.套细胞淋巴瘤4.滤泡中心淋巴瘤， 滤泡型：细胞学分级* 一级：小细胞 二级：小、大细胞混合 三级：大细胞为主 弥漫型：小细胞为主*,5.边缘带B细胞淋巴瘤 a. 结外(粘膜淋巴瘤型+/-单核样B细胞) b. 结内(+/-单核样B细胞)6.脾边缘带淋巴瘤(+/-绒毛状淋巴细胞)*7.毛细胞白血病8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤9.弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型：原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤10.伯基特淋巴瘤11.高恶B细胞淋巴瘤，伯基特样*,T/NK细胞肿瘤I. 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病II.外周T细胞/NK细胞肿瘤 1. T细胞慢性淋巴细胞性白血病/前淋巴细胞性白血病 2.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL) T细胞型 NK细胞型 3.蕈样霉菌病/Szary综合症,4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 细胞学类别*中等细胞、中等和大细胞混合、大细 胞、淋巴上皮细胞 肝脾T细胞淋巴瘤* 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤*5.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AILD)6.血管中心性淋巴瘤7.肠T细胞淋巴瘤(+/-伴随肠病) 8.成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV1+ 9.间变性大细胞淋巴瘤，T细胞和N细胞型。 10.间变性大细胞淋巴瘤，何杰金样。,世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类(2001年),组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31%滤泡性 22%小淋巴细胞（CLL型） 6%套细胞型 6%周围T细胞 6%边缘区B细胞MALT型 5%余下各亚型均 躯干 头部生长缓慢 / 自发缓解 与Borrelia螺旋体相关虽然发生率不高偶对抗生素治疗有效治疗观察局部治疗表皮治疗偶有应用利妥昔单抗、抗生素、干扰素的个案/小样本研究,原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤,病理特征：非嗜表皮性结节-弥漫性浸润部分为大细胞反应性T细胞免疫表型CD20、CD79a阳性 CD5、CD10、BCL6阴性轻链限制性分子学IGH克隆重排常见t(14;18)(q32;q21)IGH (14) 与MALT1 (18)相邻有别于FL中见到的IGH-BCL2 易位,Reddy et al, ASCO 2007, a8028,原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 (PCMZL),PCMZL的临床转归斯坦福大学一项包含58例患者的回顾性分析显示10年总生存率（OS）为93%10年疾病相关生存率（DSS）为100%,原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL)及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-腿型)：临床特征,PC-FCCL,常见头皮/前额躯干四肢末端孤立/成组斑块、结节或瘤块不易播散生长缓慢，可自发性消退皮肤外播散罕见,PC-DLBCL-腿型,罕见LE 其他任何部位老年人更常见与PC-FCCL或PCMZL比，皮肤外侵犯更常见且发生早生长迅速,原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL) 及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-腿型)病理学特征,PC-FCCL,表皮侵犯少见中心细胞与中心母细胞混合大细胞数量不等滤泡性或弥漫性常见反应性T细胞CD10、BCL6+,PC-DLBCL-腿型,表皮侵犯少见 弥漫性中心母细胞与免疫母细胞扩散至皮下脂肪有丝分裂象常见小B细胞或T细胞少见MUM1+、BCL2+、FOXP1+,除MF/SS外的皮肤淋巴瘤TNM分类,T（皮肤受累）分类的身体部位,原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤,分期 初始治疗,孤立/局部，T1-2(Ann Arbor IE期）,局部放疗或切除或观察(部分患者)或局部表面 (部分患者),后续治疗,持续或进展性病变,局部,广泛病变（皮肤外病变）,广泛病变（仅限于皮肤）,按FOLL-2治疗,观察或切除或局部表面或注射类固醇或局部放疗,复发病变见CUTB-3,CR/PR,皮肤MZL/FC淋巴瘤组织学类型为惰性,Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006,Senff, N. J. et al. Arch Dermatol 2007;143:1520-1526.,无病生存率,无复发生存率,皮肤B细胞淋巴瘤：放疗的结果,累积生存率,累积生存率,无病间期（月）,随访期（月）,原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤,分期 初始治疗,广泛病变（仅限于皮肤），T3,观察或利妥昔单抗或局部表面或为缓解症状进行局部放疗或姑息化疗如苯丁酸氮芥或CVP利妥昔单抗,持续或进展性病变,复发病变见CUTB-3,皮肤外病变,按FOLL-2治疗,CR/PR,原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型,分期 初始治疗,后续治疗,孤立局部，T1-2(Ann Arbor IE期）,R-CHOP+局部放疗或局部放疗,广泛病变（仅限于皮肤），T3,R-CHOP+局部放疗,皮肤外病变,按BDEL-2治疗,持续或进展性病变,持续或进展性病变,局部,广泛病变,R-CHOP（若未曾治疗过）或按BCEL-5治疗或局部放疗,按BDEL-5治疗,按BDEL-5治疗或姑息性局部放疗或放射免疫治疗,CR/PR,CR/PR,PC-DLBC-腿型,Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006,Grange, F. et al. Arch Dermatol 2007;143:1144-1150.,PC-DLBCL-腿型：治疗,治疗,一线治疗,放射治疗单药化疗无蒽环类的多药化疗无利妥昔单抗的含蒽环类的化疗不同的含蒽环类化疗联合利妥昔单抗其他,结 论,皮肤淋巴瘤具有独特的自然病程皮肤 “DLBCL”是一个复杂的领域病理医生必需了解原发部位其他部位的分期必须阴性PCMZL、PCFCCL: 惰性自然病程常见皮肤复发生存状况良好避免/最小化毒性的方案XRT用于早期疾病 PC-DLBCL，腿型视为预后不良局部病变应用XRT (+化疗)R-CHOP是合理的选择,淋巴瘤疗效评价标准,体检 淋巴结 淋巴结肿块 BMCR 正常 正常 正常 正常CRu 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 75%减少 正常或不确定PR 正常 正常 正常 阳性 正常 50%减少 50%减少 不相干 肝脾缩小 50%减少 50%减少 50%减少 复发/进展 肝/脾肿大 新病灶 新病灶 重新出现 新病灶 或增加 或增加,Ann Arbor分期Cotswolds改良法,分期 累及部位 单一淋巴结组 横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结与结外病灶 X 包块10cm E 结外扩展或单个孤立性结外病灶 A/B B症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗,非霍奇金淋巴瘤治疗进展,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030.,Months,DFS,P = 0.02,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOMIZATION,IPI 23: n = 236,Benefit of high-dose therapy/auto in first CR,OS,P = 0.04,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120,144,Months,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphoma,ACVBP,CHOP,P = 0.03,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,n = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.,n = 6896 cyclesaa-IPI 01:76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,CHOP-14 compared with CHOP-21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634641.,60,免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存,美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤,Hochster HS, et al. al. Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423 .,R-CHOP as First-line Treatment for DLBCL,the GELA LNH 98.5 studyExperience from British Columbia Results of the US intergroup study (ECOG)Results of the MInT study,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study at 5-year EFS according to aa-IPI score,Low-risk patients,High-risk patients,R-CHOP,CHOP,R-CHOP,CHOP,Years,Years,P = 0.0008,P = 0.004,Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:41174126.,0.0,Probability,1.0,P = 0.02,012345,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival,Years,Post-rituximab,Pre-rituximab,Overall survival, 60 years (n = 170), 60 years (n = 122),British Columbia experience,Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:50275033.,P = 0.0003,012345,Years,0.8,0.2,0.6,0.4,0,1.0,0.8,0.2,0.6,0.4,0,MInT trial: Time to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,61% Chemo,P 0.0001median follow-up: 22 months,CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,P 60 y,