重症感染的抗感染治疗及其策略

抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略,重症感染与医院感染重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略,抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略,SepsisSIRS plus Documented Infection,重症感染？,Severe SepsisSepsis plus organ failure,Septic shockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitation,SIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,Mortality in sepsis,Mortality (%),0,10,20,30,40,50,60,70,SIRS,Sepsis,Severesepsis,Sepsisshock,Main determinant of mortality:Organ failure,临床决策,临 床 决 策,证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT） 系统综述,知 识,病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度,外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销,指 南,伦 理 道 德,重症感染,宿主因素Host factor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病感染所致临床综合征中枢神经系统CNS医院获得性肺炎HAP呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia菌血症Bacteremia肺炎pneumonia原发性或不明原因Primary or unknown严重软组织感染Severe soft tissue,重症感染病原体和背景,高致病性病原体High virulence pathogens金黄色葡萄球菌S. aureus铜绿假单孢菌P. aeruginosa化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染Nosocomial infections病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically ill病原体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,医院感染的定义 广义定义：任何人员在医院活动期间遭受 病原体侵袭而引起的任何诊断 明确的感染或疾病 狭义定义：住院病人在住院期间遭受病原体 侵袭而引起的任何诊断明确的感 染或疾病,医院感染的定义WHO,住院病人 陪诊人员 医院工作人员因医疗、护理工作 被感染而引起任何临床显示症状的微生物 性疾病,不管受害对象在医院期间是否出现 症状.,医院感染的定义CDC,住院病人发生的感染,而在其入院时尚未发生此感染也未处于此感染的潜伏期.对潜伏期不明的感染,凡发生于入院后者皆可列为医院感染.若入院时已发生的感染直接与上次住院相关亦列为医院感染.,医院感染的定义中国,凡是住院病人和医院职工因在医院期间遭感染而引起的任何显示症状的疾病,不管受害对象在医院期间是否出现症状,均应称为医院感染.“住院病人和医院职工在医院里受到的感染并出现症状者”,医院感染的分类病原体来源 内源性感染 外源性感染 感染部位 呼吸系统、泌尿系统、消化系统 心血管系统、皮肤软组织、手术切口 、血流微生物种类,病人遭受其本身固有细菌侵袭而发生的感染，病原体来自病人的体表及体内，多数为人体正常定植菌。即所谓条件致病菌造成的感染。 寄生部位的改变 菌群失调,医院感染内源性医院感染,医院感染外源性医院感染 也称交叉感染，是指病人遭受医院内非本人自身存在的病原体侵袭而发生的感染。包括病人到病人，医务人员到病人的直接感染以及通过物品对病人的间接感染。,HAZARDS IN THE ICU,Weinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S,院内感染特征,耐药菌感染为主条件致病菌为主伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素治疗困难、病死率高,医院感染并不等同于重症感染,重症感染与医院感染重症感染的病原学以医院感染为例 医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示重症感染的抗感染治疗策略,抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略,Microbiology of sepsis,Martin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54,PREVALENCE: ICU (EUROPE),研究设计:点发生率17国家, 1447 个ICU, 10,038病人医院感染4,501 病人发生医院获得性感染(44.8%) 肺炎: 967 (46.9%) 其它下呼吸道感染: 368 (17.8%) 泌尿道感染:363 (17.6%) 血流感染:247 (12.0%) Source: Vincent J-L, et al. JAMA 1995;274:639-644.,内科ICU医院感染主要部位,n= 13,592,Richards MJ, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 510-515,EMERGING PATHOGENS,8 百万额外住院日88,000 死亡45亿$费用70% 是由于至少对一种抗感染药物耐药微生物所致,Martone, et al (1992). In: Hospital Infections, 3rd Edition (Bennett and Brachman, Eds.): 577-96,美国医院感染常见菌群构成的变化,22.9%,66.4%,绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌8.9%不动杆菌7.7%肠杆菌属7.7%其他,内感染致病菌分布比例,院,张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志1991年第71卷第5期,院内感染革兰阴性菌分布,*汪复，朱德妹等，2003,3,*王辉，陈民钧等，2003,3,可分析菌数= 9890/ 10575(93%),菌名94959698990001all绿脓杆菌1422583293052823623632041大肠杆菌1011583003192603563021796克雷伯菌属812031772912573122581579不动杆菌属921471642042052242681304肠杆菌属601361192342362061941185嗜麦芽窄食单胞15197503395106397变形杆菌属27663847455326302沙雷菌属13304143192631203假单孢菌属639743235189195枸橼酸杆菌属2923374032644281黄杆菌属3145710101766洋葱博克菌11111310141565,NPRS历年参加者-32家64次,最常出现的前5位G-杆菌排名表,97年 98 99 00 01绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌阴沟杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 不动杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 不动杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 肠杆菌属,NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999,BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌,Evolution of Antimicrobial Resistance in Gram Positive Cocci,医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.,细菌对抗菌药物的耐药机制,产生各种灭活酶 有关抗菌药物 主要细菌 内酰胺酶 内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌 氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌 氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改变 PBPs改变 内酰胺类 MRS、 PRSP DNA螺旋酶改变 喹诺酮类 GNR RNA多聚酶改变 利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属 合成D丙氨酸D乳 万古霉素 VRE 酸酶泵出系统增多/强 四环素/喹诺酮类 GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少 喹诺酮类 GNR、 间隔缩小/biofilm,结构分类 功能分类 名称 来源 水解底物 CA抑制 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 青霉素类 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-1，2 、 SHV-1 头孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-329, SHV-29 I/II/III/单环 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧苄青霉素酶 质粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羟苄西林 BRO-1, -2 2e 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 头孢菌素诱导酶Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 PC/头孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 质粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 青霉素 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 全部B内酰胺类 IMP-1, CcrA, L-1,b内酰胺酶分类及其特性,Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs),质粒介导被酶抑制剂所抑制克雷伯菌属和大肠杆菌常见所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上底物亲和性不同TEM, SHV, CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药常规检测时可表现未敏感,ESBLs in China,SENTRY data1:大肠杆菌ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌20%CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3华山医院, 1000菌细菌4: 51%肺炎克雷伯菌24%大肠杆菌多为CTX-M和TEM,1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195,染色体头孢菌素酶特点,基因阻遏子,细菌DNA,-内酰胺酶产生基因被暂时去抑制,-内酰胺酶,诱导,诱导型：,内酰胺类抗生素,-内酰胺酶产生基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,染色体头孢菌素酶特点,ampD基因发生突变,细菌DNA,-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制,持续高产-内酰胺酶,突变,结构型:,易产AmpC酶的细菌肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌,易产AmpC酶与ESBL的细菌,产AmpC酶细菌的耐药表型,青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感,临床医生如何区分ESBL和AmpC酶,从常规药敏报告中判定高产AmpC酶 ESBL三代头孢耐药 耐药/中敏/敏感头霉菌素耐药敏感含酶抑制剂耐药敏感马斯平敏感 耐药/中敏/敏感碳青霉烯类敏感敏感,E,SBL治疗原则,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素b-内酰胺类/酶抑制剂,2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。,体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？,？,Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ?,接种效应Inoculum effect 高接种量时，MIC明显增加动物试验研究Animal studies失败:头孢菌素 b-内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能剂量,感染部位,接种量病人资料,接种效应（Inoculum effect）,多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少实验室中检测MIC时常用浓度为105 CFU/ml的接种量临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml 组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为 接种效应,标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）,Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54,美罗培南,105,107,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,0.03 0.06,0.03 0.03,0.03 0.03,0.03 0.06,接种效应启示,严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠这也是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药” 的重要原因,ESBLs OR MICs ?,使用头孢吡肟治疗5例(头孢吡肟的MIC值分别为2，1.5，0.5，8，8 mg/L)，1例治愈(MIC值为1.5)，4例治疗失败。,“体外敏感”头孢菌素治疗产ESBLs细菌感染失败率,AmpC 治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素,重症感染与医院感染重症感染的病原学 医院感染病原体流行病学 细菌耐药机制对药物选择的启示 耐药现状重症感染的抗感染治疗策略,抗微生物药物耐药时代重症感染的抗感染治疗策略,Early goal-directed therapy,Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73,0,10,20,30,40,50,Mortality (%),- 17 %,Early goal-directed therapy,Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73,47%,30%,Gain in mortality in Patients With Sepsis,Without,With,重症医院感染的抗感染治疗策略,药物选择高活性 每一种药物的特性？ 伊米配能VS美罗培南？ 当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？ 先期抗感染药物的使用？ 注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,QuinolonesCoverage: S. aureus, GNRs, P. aeruginosaHoles (ciprofloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), LegionellaHoles (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains), Anaerobes,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,3o CephalosporinsAgents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazoneCoverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone)Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides4o CephalosporinsAgents: CefepimeCoverage: S. aureus, streptococci, GNRs, P. aeruginosaHoles: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,Piperacillin-tazobactamCoverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobesHoles: MRSA, Listeria, LegionellaCarbapenems (Imipenem, Meropenem)Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella,亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较,IMP及MEP为相似药,均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力均对大部分超广谱-内酰胺酶稳定ESBLsAmpCOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！,绿脓杆菌的耐药机制,外排泵亢进MEPIMP泵 A MexA-MexBOprM过度表达+/-泵 B MexE-MexFOprN过度表达+-外膜通透性下降（OprD缺损）+酶天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽）获得性碳青霉烯酶B类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1+A类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 +D类：OXA 23-27、40、48、54+C类：AmpCPBPs的变异 美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？）,这些差别引起了“争论”,亚胺培南：选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及-内酰胺类美罗培南：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：OprD、泵出系统同时出现两个突变的频率是10-14，而非4 g/mL1 g/mL亚胺培南 500 mg q6h 45% 78%美罗培南 1 gm q8h46%71%,*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,Meropenem-dosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 0.5,亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度,One clinical isolate of each pathogen was tested.Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302.,0,50,100,150,200,250,300,1 2 3 4 5 6大肠杆菌,血浆内毒素浓度 (ng ml-1),1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌,1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌,1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌,1 2 3 4 5 6普通变形杆菌,1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌,未用药头孢他啶亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南,碳青霉烯小 结,亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。,碳青霉烯小 结,亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚胺培南改善症状快，优于美罗培南,重症医院感染的抗感染治疗策略,药物选择高活性 每一种药物的特性？ 伊米配能VS美罗培南？ 当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？ 先期抗感染药物的使用？ 注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低,联合用药的理由,协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？,联合治疗的价值有限,b-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64 随机研究,非中性粒细胞缺乏者, 7586病人无差异 病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性 联合：OR=0.87；单药：0.86 在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人)单药治疗复合感染少 (OR=0.79, NS) 联合治疗的肾毒性明显增多(单药：OR =0.36) Paul et al. BMJ 2004; 328: 668.,重症医院感染的抗感染治疗策略,药物选择高活性 每一种药物的特性？ 伊米配能VS美罗培南？ 当地药物敏感性监测结果？ 单药还是联合？ 先期抗感染药物的使用？ 注意区分定植和感染？给药时机感染的后果尚不明显较少的器官功能障碍细菌的接种数量尚低,先期应用抗感染药物耐药菌感染机会增加,P7 days 6.0 .009先期ABs 13.5 7 days / prior ABs,Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531,HAP无MDR危险因素者初始经验治疗,可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌（抗菌药物敏感) 肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌,推荐抗菌药物头孢曲松或左氧,莫西,或环丙或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,可能病原体铜绿假单孢菌ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌不动杆菌属MRSA嗜肺军团军,治疗抗假单孢菌活性头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定) 或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚胺培南,美罗培南) 或派拉西林-他坐巴坦 环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 万古霉素,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,HAP有MDR危险因素者初始经验治疗,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量,用CPIS判断VAP病情变化,63例机械通气 72 hrs病人证实VAP：血培养或BALF培养. CPIS测定: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明显下降(p0.001) 30例存活者下降明显 33例死亡者下降不明显CPIS中,只有PaO2/FIO2 能在VAP+3预示生存和死亡 Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Luna et al: Crit Care Med 2003; 31:676-682,Simplified Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS演变,Overall (n=63),Non-survivors (n=33),Survivors (n=30),抗感染是否充分与CPIS,抗感染治疗充分,抗感染治疗不充分,抗感染治疗不充分,抗感染治疗充分,De-Escalation to Monotherapy in HAP,对于非铜绿假单孢菌感染,单药治疗恰当 包括： 环丙沙星,伊米配能MP, et al. AAC 1994;38:547-557 美罗培南,头孢吡肟, pip/tazo，可能包括大剂量左氧氟沙星 Clin Ther 2003; 25: 485对于严重VAP只用单药治疗进行降阶梯策略,对于假单孢菌感染,联合氨基糖苷类药物不比 单药治疗好其它联合(如内酰胺类/喹诺酮类)不清是氨基糖苷类的问题吗？肺脏穿透性差酸性pH低时活性不佳肾脏毒性限制其应用,D