CTD申报资料模版

注册分类 化药六类 CTD 资料 第 1 页 共 36 页 CTD 格式申报资料 一 目 录 3 2 P 1 剂型及产品组成 3 2 P 2 产品开发 3 2 P 2 1 处方组成 3 2 P 2 1 1 原料药 3 2 P 2 1 2 辅料 3 2 P 2 2 制剂研究 3 2 P 2 2 1 处方开发过程 3 2 P 2 2 2 制剂相关特性 3 2 P 2 3 生产工艺的开发 3 2P 2 3 1 小试工艺筛选 3 2P 2 3 2 中试生产工艺筛选 3 2P 2 3 3 生产工艺总结 3 2P 2 3 4 关键工艺参数控制 3 2P 2 3 5 生产工艺变化汇总 3 2P 2 3 6 批分析汇总 3 2 P 2 4 包装材料 容器 3 2 P 2 5 相容性 3 2 P 3 生产 3 2 P 3 1 生产商 3 2 P 3 2 批处方 3 2 P 3 3 生产工艺和工艺控制 3 2 P 3 4 关键步骤和中间体的控制 3 2 P 3 5 工艺验证和评价 3 2 P 4 原辅料的控制 3 2 P 5 制剂的质量控制 3 2 P 5 1 质量标准 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 2 页 共 36 页 3 2 P 5 2 分析方法 3 2 P 5 3 分析方法的验证 3 2 P 5 4 批检验报告 3 2 P 5 5 杂质分析 3 2 P 5 6 质量标准制定依据 3 2 P 6 对照品 3 2 P 7 稳定性 3 2 P 7 1 稳定性总结 3 2 P 7 2 上市后的稳定性研究方案及承诺 3 2 P 7 3 稳定性数据 二 申报资料正文 3 2 P 1 剂型及产品组成剂型及产品组成 1 本品为淡黄色或类白色片 规格为 50mg 单位剂量产品的处方组成 各成分在处方中的作用以及执行的标准见表 3 2 P 1 表 3 2 P 1 产品组成 成 分用量百分重量作用执行标准 微晶纤维素 淀粉 60 26 适量 69 40 30 08 0 52 填充剂 填充剂 黏合剂 中国药典 2010 年版 中国药典 2010 年版 中国药典 2010 年版 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 3 页 共 36 页 2 本品无专用溶剂 3 本品采用 PVC 铝塑包装 外加聚酯 铝 聚乙烯复合膜袋 3 2 P 2 产品开发产品开发 是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂 1990 年首先在德 国上市 于 1998 年进入我国 商品名为 我公司以 为对照药品 研制了 片 规格为 50mg 按照国家药品 注册分类 属于化学药第 6 类已有国家标准品种 3 2 P 2 1 处方组成处方组成 3 2 P 2 1 1 原料药原料药 化学名称为 化学结构式为 分子式 分子量 为白色或类白色无定形粉末 在水中极易溶 在甲醇中溶解 在 乙醇中极微溶解 在乙腈和丙酮中不溶 本品应密封 避光 在阴凉处保存 3 2 P 2 1 2 辅料辅料 处方中所用的辅料为 微晶纤维素 淀粉 硬脂酸镁 二 氧化硅 本品处方参照 除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外 其他 辅料均与上市对照药 一致 辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤 维素对活性成分无明显影响 3 2 P 2 2 制剂研究制剂研究 3 2 P 2 2 1 处方开发过程处方开发过程 为尽量保证研制品与上市药品安全 有效性一致 我们对上市样品进行了 二氧化硅 50 2 5 35 71 1 79 活性成分 助流剂 中国药典 2010 年版 中国药典 2010 年版 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 4 页 共 36 页 全面的考察及评价 并全面考察原料的性质 1 辅料相容性试验 辅料相容性试验 取 原料 分别与填充剂微晶纤维素 淀粉 预胶化淀粉 崩解剂 低取代羟丙甲基纤维素 羧甲基淀粉钠 粘合剂 PVPK30 HPC 润滑剂硬 脂酸镁 磷酸二氢钙 按一定比例混合 分别置 60 相对湿度为 75 和 4500 500Lx 强光条件下 于 10 天后取样测定 进行辅料相容性试验 选择不 影响制剂特性的辅料 结果见表 3 2 P 2 2 2 表 3 2 P 2 2 2 辅料相容性试验结果 试验结果表明 2 上市样品考察及其结果评价 上市样品考察及其结果评价 上市药品来源 我们对上市样品进行了全面考察 结果见表 3 2 P 2 2 2 表 3 2 P 2 2 6 图 3 2 P 2 见附件 7 对照品来源 中国药品生物制品检定所 批号 100808 200501 含量 95 2 按照干燥品计算 表 3 2 P 2 2 2 上市样品考察结果 考察项目外观片重 mg 硬度 kg f 溶出度 标示量 有关物质 对照药品类白色片 表 3 2 P 2 2 3 上市样品溶出曲线及均一性 溶出介质 水 溶出度 时间 min 51015203045 1 54 32 93 56 101 5 104 5 105 0 103 5 2 54 38 93 18 102 3 104 5 103 1 103 8 3 54 57 93 20 102 2 104 5 102 9 103 5 4 54 65 93 07 101 9 105 2 103 1 104 6 5 54 51 94 33 102 1 104 9 104 4 103 6 6 54 65 94 85 102 1 104 4 104 3 100 8 平均溶出度 54 51 93 70 101 8 104 7 103 8 103 3 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 5 页 共 36 页 RSD 0 25 0 78 0 30 0 32 0 83 1 28 表 3 2 P 2 2 4 上市样品溶出曲线及均一性 溶出介质 0 1mol L 盐酸 溶出度 时间 min 51015203045 1 54 27 71 31 77 32 77 75 81 41 77 02 2 48 13 71 11 76 54 76 69 80 13 78 61 3 46 66 71 05 76 77 76 99 79 77 77 25 4 45 04 71 04 77 72 75 12 78 89 77 45 5 44 85 70 55 76 62 75 17 74 79 76 68 6 44 48 70 98 76 38 74 14 76 20 76 86 平均溶出度 47 24 71 01 77 84 75 98 78 53 77 31 RSD 7 85 0 36 0 67 1 81 3 22 0 89 表 3 2 P 2 2 5 上市样品溶出曲线及均一性 溶出介质 pH6 8 磷酸盐缓冲 液 溶出度 时间 min 51015203045 1 61 19 93 89 111 9 106 0 106 2 102 1 2 61 27 94 65 97 55 106 2 104 5 103 2 3 61 18 94 18 97 05 106 2 105 0 102 7 4 60 60 93 55 97 07 105 9 104 4 102 7 5 61 15 94 95 97 13 106 1 103 5 101 5 6 61 15 95 14 97 21 106 1 103 4 103 1 平均溶出度 61 09 94 39 99 65 106 1 104 5 102 6 RSD 0 40 0 66 6 02 0 10 0 99 0 65 结果评价及分析 结果评价及分析 3 制备方式的选择制备方式的选择 本品每片含 50mg 采用半干式颗粒压片工艺 先将微晶纤维素 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 6 页 共 36 页 与淀粉混合均匀后 加 1 羟丙甲基纤维素水溶液制粒 然后与主药与二氧化硅 混合均匀 再加硬脂酸镁混合均匀 压片即得 4 黏合剂的选择黏合剂的选择 由于原料热敏且极易溶于水 在处方中占的比例很大 不宜采用湿法制粒 故采用原料外加的方式 即半干式颗粒压片法 先制备辅料颗粒 然后将药物 粉末和空白颗粒混合后压片 选择不同黏合剂 对微晶纤维素 淀粉制粒 分 别考察空白颗粒的成型性以及流动性 结果见表 3 2 P 2 2 7 表 3 2 P 2 2 7 黏合剂的选择 处方 500 片 5678 淀粉 g 硬脂酸镁 二氧化硅 乙醇溶液 50 mL 乙醇溶液 30 mL 水 mL 1 羟丙甲基纤维素水溶液 颗粒性状 结果分析 结果分析 7 填充剂用量的选择填充剂用量的选择 固定填充剂用量 以微晶纤维素 淀粉为填充剂 调整微晶纤维素与淀粉 用量 以 1 羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒 外加原料药后压片 考察片 剂的外观 可压性 硬度 脆碎度 崩解时限 溶出度 结果见表表 3 2 P 2 2 8 表 3 2 P 2 2 8 填充剂用量的选择 处方 500 片 91011 微晶纤维素 g 淀粉 g 1 羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁 g 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 7 页 共 36 页 二氧化硅 g 外观 硬度 kg f 脆碎度合格合格合格 崩解时限6 44 5 36 4 28 溶出度 100 2103 6101 9 RSD 0 630 820 84 结果分析 8 润滑剂用量的选择润滑剂用量的选择 在处方 10 基础上 调整硬脂酸镁的用量 考察润滑剂的用量 结果见表 3 2 P 2 2 9 表 3 2 P 2 2 9 润滑剂用量的选择 处方 500 片 121314 微晶纤维素 g 淀粉 g 1 羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁 g 二氧化硅 g 外观 硬度 kg f 可压性 结果分析 结果分析 10 处方优化处方优化 填充剂比例微调填充剂比例微调 在处方 16 的基础上 微调填充剂的比例 考察外观 硬度 脆碎度 崩解 时限 溶出度 结果见表表 3 2 P 2 2 11 表 3 2 P 2 2 11 处方优化 处方 1000 片 1819 微晶纤维素 g 淀粉 g 1 羟丙甲基纤维素水溶液 硬脂酸镁 g 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 8 页 共 36 页 二氧化硅 g 外观 硬度 kg f 脆碎度 结果分析 结果分析 3 2 P 2 2 2 制剂相关特性制剂相关特性 1 溶出度比较研究 溶出度比较研究 选择处方 18 分别以水 0 1mol L 盐酸溶液和 pH6 8 磷酸盐缓冲液为溶出 介质 测定溶出曲线 结果见表 3 2 P 2 2 12 表 3 2 P 2 2 14 表 3 2 P 2 2 12 自制样品溶出曲线及均一性 溶出介质 水 表 3 2 P 2 2 13 自制样品溶出曲线及均一性 溶出介质 0 1mol L 盐酸 表 3 2 P 2 2 14 自制样品溶出曲线及均一性 溶出介质 pH6 8 磷酸盐缓冲 液 2 影响因素比较研究 影响因素比较研究 取处方 18 所制得的 片以及上市样品适量 分别置培养皿中 置 4500 500Lx 的强光 相对湿度为 92 5 以及 75 的干燥器 60 烘箱的不同环 境中 分别于 5 10 天后取样观察 表 3 2 P 2 2 15 自制样品影响因素试验 批号 100405 有关物质 条件 时间 天 外观 含量 杂质 A最大未知单杂总杂 溶出度 0类白色片 5黄色片60 10黄色片 5类白色片 RH75 10类白色片 5类白色片 4500 500Lx 10类白色片 表 3 2 P 2 2 16 上市样品影响因素试验 批号 117315 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 9 页 共 36 页 有关物质 条件 时间 天 外观 含量 杂质 A最大未知单杂总杂 溶出度 0类白色片 5黄色片60 10黄色片 5类白色片 RH75 10类白色片 5类白色片 4500 500Lx 10类白色片 结果分析 结果分析 3 2 P 2 3 生产工艺的开发生产工艺的开发 1 混合时间考察混合时间考察 取处方 18 试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒 置混合器中 加 原料 混合均匀后 再加入硬脂酸镁混合均匀 分别在加入硬脂酸镁后的 5 10 和 15 分钟在混合器中五个不同部位取样 考察原辅料最佳混合时间 结 果见表 3 2 P 2 3 1 表 3 2 P 2 3 1 混合时间的考察 取样时间 min 含量 RSD 混合情况评价 53 48含量均一性良好 100 76含量均一性较好 150 59含量均一性较好 结果分析 结果分析 2 硬度调节 硬度调节 选择处方 18 中总混后的颗粒 分别调整压力压片 考察片子不同硬度对溶 出度的影响 结果见表 3 2 P 2 3 2 表 3 2 P 2 3 2 片子硬度考察 硬度 kg f 5 77 99 10 脆碎度符合规定符合规定符合规定 崩解时限4 40 5 10 6 12 溶出度 104 9102 4102 5 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 10 页 共 36 页 结果分析 结果分析 3 烘干温度及烘干时间考察 烘干温度及烘干时间考察 由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒 再与主药和其他 辅料混合 因此取制粒软材 过 16 目筛网 湿颗粒分别于 55 65 75 条 件下干燥 考察物料最佳烘干工艺 结果见表 3 2 P 2 3 3 表 3 2 P 2 3 3 烘干温度及烘干时间的考察 烘干温度及时间 颗粒水分 颗粒性状 1hr 2hr 3hr 4hr6 6 55 5hr2 9 1hr 2hr5 5 3hr2 4 65 4hr1 6 1hr 2hr3 3 3hr1 9 75 4hr1 1 结果分析结果分析 3 2 P 2 3 3 生产工艺总结生产工艺总结 3 2 P 2 3 4 关键工艺参数控制关键工艺参数控制 表 3 2 P 2 3 6 关键工艺参数控制表 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 11 页 共 36 页 3 2 P 2 3 5 生产工艺变化汇总生产工艺变化汇总 表 3 2 P 2 3 7 生产工艺变化汇总 3 2 P 2 3 6 批分析汇总批分析汇总 汇总了质量研究三批 稳定性三批 工艺验证批 的批号 生产时间 生产地 点 批规模和分析结果 结果见表 3 2 P 2 3 8 表 3 2 P 2 3 8 批分析汇总 样品质量 批号生产日期 生产 地点 收率 样品用途含量 杂质 溶出度 3 2 P 2 4 包装材料包装材料 容器容器 1 包材类型 来源及相关证明文件 项 目包装容器配 件 包材类型无 包材生产商无 包材注册证号无 包材注册证有效期无 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 12 页 共 36 页 包材质量标准编号无 包材相关证明文件见附件 1 2 包材的选择依据 同 15 3 选用包材的支持性研究 无 3 2 P 2 5 相容性相容性 无 3 2 P 3 生产生产 3 2 P 3 1 生产商生产商 3 2 P 3 2 批处方批处方 生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表 3 2 P 3 2 表 3 2 P 3 2 生产规模产品的批处方组成 3 2 P 3 3 生产工艺和工艺控制 1 工艺流程图 2 工艺描述 3 主要的生产设备 表 3 2 P 3 3 1 水处理及空调设备 表 3 2 P 3 3 2 固体制剂生产及包装设备 4 拟定的大生产规模 50 万片 3 2 P 3 4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 表 3 2 P 3 4 1 关键步骤及其工艺参数控制范围 3 2 P 3 5 工艺验证和评价工艺验证和评价 工艺验证方案 工艺验证报告 批生产记录样稿以和上市后对前三批商业 生产批进行验证的承诺书参见附件 2 5 3 2 P 4 原辅料的控制原辅料的控制 表 3 2 P 4 原辅料信息 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 13 页 共 36 页 成分生产商批准文号执行标准 3 2 P 5 制剂的质量控制制剂的质量控制 3 2 P 5 1 质量标准质量标准 表 3 2 P 5 1 质量标准方法控制列表 检查项目方法放行标准限度货架期标准限度 性 状目 测 1 薄层色谱法 鉴 别 2 HPLC 法 有关物质HPLC 法 溶出度HPLC 法 含量均匀度HPLC 法 微生物限度微生物限度检查法 含 量HPLC 法 3 2 P 5 2 分析方法分析方法 3 2 P 5 2 1 性状性状 检查方法 3 2 P 5 2 2 鉴别鉴别 检查方法 试验操作 3 2 P 5 2 4 含量均匀度含量均匀度 检查方法 HPLC 法 试验操作 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 14 页 共 36 页 计算公式 3 2 P 5 2 5 有有关关物物质质 检查方法 HPLC 法 试验条件 色谱柱 XB NH2 4 6 250mm 5 m 月旭材料科技 上海 有限公司 VWD 检测器 检测波长 210nm 柱温 35 流动相 进样量 系统适用性试验 试验操作 计算公式 3 2 P 5 2 6 溶出度溶出度 检查方法 HPLC 法 试验条件 溶出介质 1000ml 水 转速 每分钟 75 转 取样时间 30 分钟时 色谱条件 色谱柱 ZORBAX Eclipse P lus C18 4 6 250mm 5 m 安捷伦 VWD 检测器 检测波长 210nm 流动相 试验操作 3 2 P 5 2 7 微生物限度微生物限度 检查方法 微生物限度检查法 试验操作 3 2 P 5 2 8 含量测定含量测定 检查方法 HPLC 法 试验条件 同有关物质项下 试验操作 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 15 页 共 36 页 计算公式 3 2 P 5 3 分析方法的验证分析方法的验证 方法学验证结果汇总 方法学验证结果汇总 表 3 2 P 5 3 1 有关物质方法学验证结果 项 目验证结果 系统适用性试验 系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离 主峰理论板数大于 2000 辅料干扰试验辅料未出峰 不干扰本品有关物质测定 专 属 性 强制降解试验 检测限 重复性试验本方法测定 的重复性良好 中间精密度试验本方法测定 的中间精密度良好 溶液稳定性供试品溶液在室温下 12h 内基本稳定 耐用性 表 3 2 P 5 3 2 溶出度方法学验证结果 项 目验证结果 漏槽试验 转速和时间的选择最终选择 75 转 分 经 30min 取样来测定溶出度 空白辅料干扰试验空白辅料无干扰 线性范围 浓度在 0 01mg 0 11mg ml 范围内线性良好 回收率试验回收率为 100 7 说明该方法准确度良好 稳定性试验供试品溶液在 6 小时内基本稳定 溶出曲线及均一性本品且批内批间溶出均一性较好 与上市样品的溶出曲线基本一致 表 3 2 P 5 3 3 微生物方法学验证结果 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 16 页 共 36 页 项 目验证结果 细菌 霉菌及酵母菌试验组回收率均大于 70 细菌 霉菌及酵母菌可用平皿法计数 控制菌试验组可检出大肠埃希菌 阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌 表 3 2 P 5 3 4 含量测定方法学验证结果 项 目验证结果 线性范围 在 2 02 20 51mg ml 范围内线性良好 进样精密度试验6 次进样 RSD 为 0 60 说明仪器的精密度良好 重复性试验6 份样品含量 RSD 为 0 12 本方法重复性良好 中间精密度试验中间精密度良好 回收率试验回收率为 100 7 说明该方法准确度良好 3 2 P 5 3 1 样品信息样品信息 表 3 2 P 5 3 5 方法验证用样品信息 制剂批 号批 量试制日期试制地点 自制 自制 自制 原研 3 2 P 5 3 2 性状性状 取本品 自然光下目测 结果见表 3 2 P 5 3 6 表 3 2 P 5 3 6 性状检查结果 批 号100405100406100407 性 状类白色片类白色片类白色片类白色片 参照 将本品的性状拟定为 本品为类白色或淡黄色片 3 2 P 5 3 3 鉴别鉴别 照含量测定项下的色谱条件 分别量取供试品溶液以及对照品溶液各 10 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 结果见表 3 2 P 5 3 8 及图 3 2 P 5 3 16 表 3 2 P 5 3 8 样品保留时间对照表 样品对照品100405100406100407117315 保留时间16 44616 43416 42316 40516 394 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 17 页 共 36 页 3 2 P 5 3 4 检查检查 1 有关物质有关物质 1 1 仪器 试药及色谱条件仪器 试药及色谱条件 仪器 岛津 LC 20AT SPD 20A 液相色谱仪 色谱工作站 LC solution 色谱柱 XB NH2 4 6 250mm 5 m 月旭材料科技 上海 有限公司 检测波长 210nm 流速 2 0mL min 柱温 35 试剂 乙腈 美国 Tedia 试剂公司 色谱纯 磷酸氢二钠 磷酸二氢钾 国药集团化学试剂有限公司 分析纯 1 2 流动相的选择流动相的选择 1 乙腈 磷酸盐缓冲溶液 取磷酸二氢钾 600mg 磷酸氢二钠 279mg 加水 100ml 溶解并稀释至 1000ml 72 28 2 乙腈 磷酸盐缓冲溶液 取磷酸二氢钾 600mg 磷酸氢二钠 350mg 加水 900ml 溶解并稀释至 1000ml 75 25 1 3 检测波长的选择检测波长的选择 参考 原料和 片新药转正标准有关物质项下的色谱条件 将有关物质测定检测波长定为 210nm 1 4 辅料干扰试验辅料干扰试验 称取辅料空白样品 除不含 主药外 其余均与样品成份一致 450mg 置 50ml 量瓶中 加水适量 超声处理 2 分钟 放冷 用水稀释至刻度 摇匀 滤过 精密量取续滤液 10 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 结果辅料 在 10 分钟之前出峰 不干扰本品的有关物质检测 见图 3 2 P 5 3 3 1 5 杂质定位杂质定位 取 杂质 A B C D 混合对照品适量 精密称定 加水溶解并 稀释制成每 1ml 中约含 1mg 的溶液 精密量取 10 l 注入色谱仪 记录色谱图 结果见图 3 2 P 5 3 4 1 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 18 页 共 36 页 1 6 系统适用性试验系统适用性试验 取相对保留时间试验项下供试品溶液 精密量取 10 l 注入液相色谱仪 记 录色谱图 理论板数按 峰计算不得低于 2500 峰与相邻杂 质 A 峰的分离度应符合要求 结果见图 3 2 P 5 3 5 由图 3 2 P 5 3 5 可知 主峰保留时间为 23 953min 按 峰相对保留时间为 1 0 计算 杂质 A 的相对保留时间为 0 91 在系统适用性的 色谱图中 的理论板数为 23487 与杂质 A 达到基线分离 1 7 破坏性试验破坏性试验 2 酸破坏 酸破坏 取本品细粉适量 约相当于 0 250g 置 25ml 具塞试管中 加 1mol L 盐酸溶液 5ml 静置 30 分钟 加 1mol L 氢氧化钠溶液 5ml 再用水稀 释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液作为供试品溶液 3 碱破坏 碱破坏 取本品细粉适量 约相当于 0 250g 置 25ml 具塞试管中 加 1mol L 氢氧化钠溶液 5ml 静置 30 分钟 加 1mol L 盐酸溶液 5ml 再用水稀 释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液作为供试品溶液 4 光破坏 光破坏 取细粉适量 约相当于 0 250g 置照度为 4500lx 的光照箱中放 置 24 小时 照未破坏供试品溶液项下操作 5 高温破坏 高温破坏 取本品细粉适量 约相当于 0 250g 置 25ml 具塞试管中 加水 适量 置水浴中加热 2h 放冷至室温 用水稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤 液作为供试品溶液 6 氧化破坏 氧化破坏 取本品细粉适量 约相当于 0 250g 置 25ml 具塞试管中 加水 适 量 0 9 H2O2 0 5ml 使润湿 用水稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液作为 供试品溶液 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 19 页 共 36 页 另取 0 5ml H2O2 置 25ml 具塞试管中 加水稀释至刻度 摇匀 过滤 取 续滤液作为供试品溶液 精密量取上述供试品溶液各 10 l 分别注入液相色谱仪 记录色谱图至主 成分峰保留时间的 3 倍 结果见图 3 2 P 5 3 6 破坏试验结果表明 1 8 检测限检测限 精密称取 对照品 250mg 置 50ml 量瓶中 加水溶解并稀释 到刻度 摇匀 精密量取续滤液 1ml 置 100ml 量瓶中 加水稀释至刻度摇匀 作为对照品溶液贮备液 取上述 对照品溶液适量 按 1 10 比例逐步 稀释 结果见表 3 2 P 5 3 12 图 3 2 P 5 3 7 表3 2 P 5 3 12 检测限测定结果 成分 ABCDEFGH 检测限 ng 10351 2953 5648 5547 9085 9177 9079 4555 97 1 9 溶液稳定性试验溶液稳定性试验 按照供试品溶液制备的方法配制供试品溶液和对照溶液 测定法 分别在 0 2 4 6 8 12小时 精密量取取供试品溶液10 l 注入液相色谱仪 记录 主峰面积和各杂质含量 结果见表表3 2 P 5 3 13 表3 2 P 5 3 13 溶液稳定性试验结果 结果显示 供试品水溶液在室温下 12h 内基本稳定 且在稳定性时间内主成 分峰面积的 RSD 2 0 1 10 耐受性试验耐受性试验 在上述色谱条件下 分别将流动相流速浮动 10 左右 流动相比例浮动 2 左 右 考察系统耐受性 结果见表 3 2 P 5 3 14 表 3 2 P 5 3 14 系统耐受性试验结果 测 定 条 件保留时间拖尾因子理论板数分离度有关物质 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 20 页 共 36 页 min 比例 2 流速 10 结论 以上试验结果表明 当测定条件发生细小的变动时 测定结果能通 过设计的系统适用性试验 说明该方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力较 强 可以用于本品的有关物质测定 1 11 测定法测定法 通过上述试验 拟定本品有关物质测定方法如下 1 12 样品测定样品测定 用上述方法分别对三批样品 100405 100406 400407 及上市样品进行 有关物质检查 见图 3 2 P 5 3 8 结果见表 3 2 P 5 3 15 表 3 2 P 5 3 15 有关物质检查结果 批 号 杂 质 限度 100405100406100407 A1 20 330 350 090 30 B C D 最大未知单杂 总杂 结 论符合规定符合规定符合规定符合规定 2 含量均匀度 含量均匀度 取本品及上市样品 按上述方法测定含量 结果见表表 3 2 P 5 3 16 表 3 2 P 5 3 16 含量均匀度测定结果 批 号100511100513100515上市样品 1100 8101 6102 6101 9 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 21 页 共 36 页 2102 0101 4101 7101 6 3102 8101 6101 4101 4 4101 4102 0100 6101 6 5101 4100 7102 1101 8 6101 7100 5102 7101 2 7100 099 98100 9102 1 8101 4101 1100 9101 4 999 20101 0101 8101 7 10101 1101 0101 8101 7 X平均101 2101 1101 7101 6 A 1 80S 15 02 912 073 072 24 结 论符合规定符合规定符合规定符合规定 3 溶出度溶出度 3 1 流动相的选择流动相的选择 沿用原标准溶出度项下色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以 磷酸盐缓冲液 取磷酸二氢钾 600mg 无水磷酸氢二钠 279mg 加水 100ml 溶 解并稀释至 1000ml 乙腈 95 5 为流动相 流速为 1 5 1 8ml min 检测 波长为 210nm 柱温 40 3 2 系统适用性试验系统适用性试验 取本品溶出液 50 l 注入液相色谱仪 连续进样 6 次 记录色谱图 理论 板数按 计算不低于 800 结果见图 3 2 P 5 3 10 由图可见 本品主 峰峰形较好 理论板数为 137578 可以满足溶出度测定需要 3 3 漏漏槽槽条条件件 取 3 倍处方量的 原料 精密称定 分别加入 1000ml 水 0 1mol L 盐酸溶液 pH6 8 磷酸盐缓冲液中 照溶出测定法 2010 版二部附录 C 第二法进行试验 经 30 分钟时取样测定 计算溶出量 结果见表 3 2 P 5 3 17 表 3 2 P 5 3 17 漏槽条件试验结果 溶 剂 项 目 水0 1mol L 盐酸pH6 8 磷酸盐缓冲液 溶出量 101 589 99106 9 上述试验表明 水和 pH6 8 磷酸盐缓冲液符合漏槽条件 由于 在水中极易溶解 溶出度的介质应首选水 因此选择水作为本品溶出度测定的 介质 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 22 页 共 36 页 3 5 辅料干扰试验辅料干扰试验 取处方量的空白辅料 照溶出度测定方法试验 精密量取 50 l 注入液相 色谱仪 记录色谱图 结果见图 3 2 P 5 3 11 由图可见辅料对本品的溶出度测 定没有干扰 3 7 转速的选择转速的选择 参照原标准 3 8 线性范围试验线性范围试验 取 对照品适量 精密称定 加水溶解并制成每 1ml 中含 0 5mg 的溶液 摇匀 精密量取 0 8 0 9 1 0 1 1 1 2mL 至 10ml 量瓶中 加溶出介质稀释至刻度 摇匀 精密量取 50 l 注入液相色谱仪 记 录色谱图 结果见表 3 2 P 5 3 20 表 3 2 P 5 3 20 溶出度测定线性试验结果 浓度 g ml 10 631 853 074 2106 0 峰面积15128843867574713010427281324296 以 的峰面积 A 对 的浓度 C 进行线性回归 线性回归方 程为 y 295007X 144197 r 1 000 n 6 试验结果表明 在 0 01mg ml 0 11mg ml 浓度范围内 线性关系良好 3 9 回回收收率率试试验验 分别精密称取三份 10 倍处方量的空白辅料 各加入 50 80 100 处方量的 原料 约相当于每片含 25mg 40mg 50mg 充分混匀 各称取 1 片量三份 按照溶出度测定法 中国药典 2010 版二部附 录 X C 第二法 经 30 分钟后取样 滤过 取续滤液作为供试品溶液 另取 对照品适量 精密称定 加溶出介质溶解并稀释制成每 1ml 约含 50 g 的溶液 摇匀 作为对照品溶液 取上述溶液 注入液相色谱 仪 记录色谱图 计算测得量及回收率 结果见 表 3 2 P 5 3 21 表 3 2 P 5 3 21 溶出度测定回收率试验结果 浓度 加入量 mg 测得量 mg 回收率 平均回收率 RSD 36 68 37 17101 3 50 35 07 34 7899 19 100 71 60 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 23 页 共 36 页 37 6838 62102 5 44 3344 37100 1 47 5947 72100 380 41 8141 1898 47 51 8153 34102 9 51 3852 49102 2100 54 8154 4099 24 结论 试验结果表明 该方法准确度 良好 3 10 溶液稳定性试验溶液稳定性试验 取溶出度测定项下供试品溶液 分别于 0h 2h 4h 6h 8h 12h 时 精 密量取 50 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 结果见表 3 2 P 5 3 22 表 3 2 P 5 3 22 溶出度测定供试液稳定性试验结果 时间 h 0246812RSD 峰面积7745567733897709507598847336036963394 13 试验结果表明 本品供试液室温下 6h 内基本稳定 3 11 溶出曲线及均一性溶出曲线及均一性 取本品三批小试样品 批号 100405 100406 100407 中试样品 100511 100513 100515 以及上市样品 以水1000ml为溶出介质 转速为 每分钟75转 依法操作 经5 10 15 20 30 45分钟时 取溶液6ml滤过 同时补加等量溶出介质 取续滤液作为供试品溶液 另取 对照品适量 用溶出介质溶解并制备成每1ml约含有0 05mg 的溶液 作为对照品溶 液 精密量取供试品溶液和对照品溶液各50 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 以时间 min 为横坐标 溶出度 为纵坐标 绘制溶出曲线 计算本品与上市 样品的相似因子f2 结果见表3 2 P 5 3 23 表3 2 P 5 3 29 图3 2 P 5 3 13 附件7 表 3 2 P 5 3 23 溶出曲线及均一性 100405 溶出度 123456平均 RSD 5min50 1348 3757 6660 9051 1454 8753 85 8 96 10 min88 2985 5089 9394 4389 1888 2989 27 3 29 15 min109 3107 9110 6103 6105 497 15105 7 4 63 20 min110 5108 7110 8107 6108 995 61107 0 5 34 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 24 页 共 36 页 30 min110 4108 8109 8107 7108 894 91106 7 5 49 45 min110 5108 7111 3107 1107 1108 8108 9 1 59 相似因子 f262 74 表 3 2 P 5 3 29 溶出曲线及均一性 上市样品 溶出度 123456平均 RSD 5min45 7248 7750 6072 1558 7153 5654 92 17 35 10 min85 1488 8789 03106 599 8495 3694 13 8 53 15 min103 1103 9105 4105 6103 6104 2104 3 0 96 20 min103 7100 4103 8104 8101 4105 9103 3 2 01 30 min105 0101 0103 4109 8105 3104 6104 8 2 75 45 min104 6104 2106 5109 3103 3104 7105 4 2 07 试验结果表明 3 12 测定法测定法 根据上述试验结果 拟定本品溶出度测定方法如下 3 13 样品测定样品测定 取本品和上市品 测定溶出度 结果见表 3 2 P 5 3 30 表 3 2 P 5 3 30 溶出度测定结果 样品批号100405100406100407 溶出度 102 898 45106 9105 6 结论 本品和上市样品的溶出度均符合规定 3 2 P 5 3 5 含量测定含量测定 采用HPLC法测定 1 仪器设备与试剂仪器设备与试剂 见有关物质项下 2 流动相的选择流动相的选择 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 25 页 共 36 页 见有关物质项下 3 检测波长确定检测波长确定 见有关物质项下 4 辅料的干扰试验辅料的干扰试验 见有关物质项下 5 溶液制备方法溶液制备方法 对照品溶液的制备对照品溶液的制备 取 对照品适量 精密称定 加水溶解并制成 每1ml中约含10mg 的溶液 摇匀 即得 供试品溶液的制备供试品溶液的制备 取本品20片 精密称定 研细 精密称取细粉适量 约相当于 250mg 置25ml量瓶中 加水适量 超声处理10分钟 放冷 加水稀释至刻度 摇匀 滤过 取续滤液为供试品溶液 6 线性关系考察线性关系考察 取 对照品适量 精密称定 加水溶解并稀释制成每 1ml 约含 20mg 的溶液 精密量取 1 3 5 7 10ml 分别置 10ml 量瓶中 加水稀释至 刻度 摇匀 精密量取各 10 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 以 的 主峰面积 A 对浓度 C 进行线性回归 结果见表 3 2 P 5 3 35 表 3 2 P 5 3 35 含量测定线性试验结果 浓度 mg ml 2 026 0510 0814 1120 51 峰面积1988958605591596765011361902716837358 结果表明 在 2 02mg ml 20 51mg ml 的范围内 线性关系良 好 回归方程 y 3725991x 1542422 r 1 000 n 5 8 回收率试验回收率试验 分别精密称取三份 10 片处方量的空白辅料 各加入 80 100 120 原料 约相当于每片含 40mg 50mg 60mg 充分混匀 各称取 5 片量三份制成供试品溶 液 另取 对照品适量 精密称定 加水溶解并稀释制成每 1ml 约含 10mg 的溶液 作为对照品溶液 取上述溶液 照含量测定项下方法 测定 计回收率 结果表 3 2 P 5 3 37 表 3 2 P 5 3 37 回收率试验测定结果 浓度加入量 mg 测得量 mg 回收率 平均值RSD 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 26 页 共 36 页 164 0164 7100 4 186 2189 2101 680 173 3175 1101 0 219 8221 9100 9 201 1203 0101 0100 211 7212 0100 2 230 8232 11005 226 1226 8100 3120 223 0224 2100 6 100 70 46 结论 结果表明 本法准确度良好 9 重重复复性性试试验验 取本品 20 片 批号 100405 研细 取细粉适量 按供试品溶液制项下的 方法制成 6 份供试品溶液 另取 对照品适量 精密称定 加水溶解并 稀释至刻度 制成每 1ml 中约含 10mg 的溶液 摇匀 作为对照品溶液 依法 测定 计算 的含量 结果见表 3 2 P 5 3 38 表 3 2 P 5 3 38 重复性试验结果 序号12345 6均值 RSD 含量 100 4100 5100 6100 7100 7100 7100 60 12 试验结果表明 本方法重复性较好 10 中间精密度实验中间精密度实验 取本品 20 片 批号 100405 研细 取细粉适量 按供试品溶液制备项下 的方法制成 6 份供试品溶液 由不同实验人员用不同仪器 照含量测定项下方 法测定同一批样品的含量 结果见表 3 2 P 5 3 39 表 3 2 P 5 3 39 中间精密度性试验结果 批号 100405 实验人员 仪器 含 量 平均含量 RSD 甲 岛津 LC 20AB 100 4100 5100 6100 7100 7100 7 乙100 7100 4100 3100 1100 9100 0 100 50 25 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 27 页 共 36 页 岛津 LC 10AD 实验结果表明 本方法中间精密度良好 11 三批样品及上市样品含量测定三批样品及上市样品含量测定 照高效液相色谱法 中国药典 2010 年版二部附录 V D 测定 11 1 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 见有关物质相下 11 2 测定法测定法 取本品 20 片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于 250mg 置 25ml 量瓶中 加水约 15ml 超声处理 10 分钟 冷至室 温 用水稀释至刻度 摇匀 滤过 精密量取续滤液 10 l 注入液相色谱仪 记录色谱图 另取 对照品适量 精密称定 加水溶解并稀释制成每 1ml 中约含 10mg 的溶液 同法测定 按外标法以峰面积计算 即得 12 样品测定样品测定 取本品及上市样品 照上述拟定的方法测定含量 结果见表 3 2 P 5 3 40 图 3 2 P 5 3 16 表 3 2 P 5 3 40 含量测定结果 HPLC 法 批号100405100406100407 含量 100 7100 4100 7100 8 结论 三批样品及上市样品的含量均符合规定 3 2 P 5 4 批检验报告批检验报告 表 3 2 P 5 3 41 批检验结果汇总表 批 号 100511100513100515 原料药批号 试制地点 试制日期 检验项目放行标准检验结果 性 状 鉴别 1 TCL 法 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 28 页 共 36 页 2 HPLC 法 含量均匀度 A B C D E F G 已知 杂质 H 未知杂质 有关 物质 总杂质 溶出度 HPLC 法 微生物限度 含量 3 2 P 5 5 杂质分析杂质分析 表 3 2 P 5 3 42 杂质情况分析 杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 A见下图原料带入定入标准 B见下图原料带入定入标准 C见下图原料带入定入标准 D见下图原料带入定入标准 未知未知原料带入定入标准 总杂质未知原料带入定入标准 3 2 P 5 6 质量标准制定依据质量标准制定依据 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 29 页 共 36 页 3 2 P 6 对照品对照品 对照品 中国药品生物制品检定所 含量 95 2 批号 100808 200501 杂质对照品来源 批号 Y0000427 3 2 P 7 稳定性稳定性 3 2 P 7 1 稳定性总结稳定性总结 1 试验样品 表 3 2 P 7 1 1 稳定性研究样品情况 批 号 规 格 生产日期 生产地点 批 量注 内包装材料 2 研究内容 表 3 2 P 7 1 2 常规稳定性考察结果 项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证 60 5 天性状无 高温 40 5 天 10 天 性状 溶出度 有关物质 含量 已验证并列入质量标准 RH92 5 5 天性状无 高湿 RH75 5 光照4500lx 5 天 10 天 性状 溶出度 有关物质 含量 已验证并列入质量标准 其他无 影响 因素 试验 结论 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 30 页 共 36 页 加速试验 温度 40 2 相对湿度 75 5 0 1 个月 性状无 中间条件试验 温度 30 2 相对湿度 65 5 0 1 2 3 6 个月 性状 溶出度 有关物质 含量 已验证并列入 质量标准 长期试验 温度 25 2 相对湿度 60 10 0 3 6 9 12 18 24 36 个 月 性状 溶出度 有关物质 含量 已验证并列入 质量标准 其他试验无无无无 结论 表 3 2 P 7 1 3 使用中产品稳定性研究结果 项 目放置条件考察时间考察项目 分析方法及 其验证 研究结果 配伍稳定性不适用不适用不适用不适用不适用 多剂量包装产品 开启后稳定性 不适用不适用不适用不适用不适用 制剂与用药器具 的相容性试验 不适用不适用不适用不适用不适用 注册分类 化药六类 CTD 资料 第 31 页 共 36 页 其他试验不适用不适用不适用不适用不适用 3 研究结论 表 3 2 P 7 1 4 研究结论 内包材铝塑泡罩 贮藏条件密封 在阴凉干燥处保存 有效期暂定 24 个月 对说明书中相关内容的提示无 3 2 P 7 2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案上市后的稳定性承诺和稳定性方案 上市后