第三十五章-肾上腺皮质激素类药.ppt

1 陈冰冰 第三十五章肾上腺皮质激素类药物 2 肾上腺皮质激素 adrenocorticalhormones 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称 属甾体类化合物 3 4 盐皮质激素 球状带 醛固酮 aldosterone 去氧皮质酮糖皮质激素 束状带 氢化可的松 hydrocortisone 可的松 cortisone 性激素 网状带 肾上腺皮质激素分类 5 甾核 C3酮基 C4 5双键 C20羰基是保持生理功能所必需 糖皮质激素 C17 OH C11 O或 OH盐皮质激素 C17无 OHC11无 O或有O与C18相连 7 构效关系 人工合成的皮质激素 C1 C2 泼尼松 泼尼松龙 或C6引入 CH3 6 甲基泼尼松 抗炎作用 水盐代谢作用 C9 F C16 CH3 地塞米松 或C16 OH 曲安西龙 抗炎作用 水盐代谢作用 8 9 概况糖皮质激素作用广泛 随剂量不同发生变化生理情况 主要影响正常的物质代谢应激状态 机体产生大量糖皮质激素允许作用副反应 T 药理剂量 抗感染 抗过敏 免疫抑制滥用 副作用大 第一节糖皮质激素 Glucocorticoids GCs 10 体内过程 吸收 口服 注射均可吸收分布 全身分布 肝中含量最高消除 主要在肝中代谢 大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合 与未结合部分一起由尿排出肝 肾功能不全者 t 甲亢 肝灭活 t 可的松和泼尼松需在肝转化成氢化可的松和泼尼松龙才有活性 第一节糖皮质激素 Glucocorticoids GCs 11 根据糖皮质激素t 的长短分为 短效 t 90分钟 如氢化可的松中效 t 200分钟 泼尼松 泼尼松龙长效 t 300分钟 地塞米松 倍他米松 12 13 一 糖皮质激素类药 Glucocorticoids GCs 药理作用和机制 1 对代谢的影响相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs 生理剂量 所起的作用 主要影响物质代谢过程 14 糖代谢增加肝 肌糖原含量并升高血糖 机制 促进糖原异生 减慢葡萄糖分解为CO2 减少葡萄糖的摄取和利用 允许作用 增强胰高血糖素作用 蛋白质代谢促进分解 抑制合成 导致 负氮平衡 出现肌肉消瘦 骨质疏松 皮肤变薄 淋巴组织萎缩 脂肪代谢 升高血胆固醇激活四肢皮下脂酶 脂肪重新分布于面 颈和躯干部 1 对代谢的影响 15 核酸代谢 对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的 水盐代谢弱醛固酮 ADS 样作用 潴钠排钾 利尿 水中毒引起低血钙 低血磷 雄激素样作用 痤疮 多毛等 1 对代谢的影响 16 允许作用 permissiveaction 对有些组织细胞无直接活性 但可促进其他激素的效应 称允许作用 例如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的血糖升高作用等 17 抗炎作用抗炎特点 强大 各种炎症 各个时期利 炎症早期 缓解红 肿 热 痛等症状炎症后期 抑制肉芽组织 防止粘连及瘢痕 减轻后遗症弊 降低机体防御功能 致感染扩散 阻碍创口愈合 抗炎机制 基因效应 基本机制 GR GR Hsp90 胞浆 无活性 GCs Hsp90 可重新利用 GCs GR 活化型 进入胞核 与靶基因启动子 promoter 序列的糖皮质激素反应成分 GRE 结合 或与负性糖皮质激素反应成分 nGRE 结合 mRNA转录 或 影响介质蛋白合成 细胞因子 炎症介质及一氧化氮合酶 19 20 抗炎机制基因效应 l 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1 lipocortin1 的生成 介质 PG和白三烯减少 抑制诱导型NO合酶和COX 2等的表达 酶 2 对细胞因子及粘附分子的影响 因子抑制IL 1 IL 2 IL 6 IL 8及粘附分子的合成 3 促进炎性细胞凋亡 收缩血管 稳定溶酶体膜 抑炎细胞聚集和吞噬快速效应 与ACTH之间的负反馈机制 大剂量激素的抗过敏 主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类 21 4 免疫抑制与抗过敏作用 1 免疫抑制抑制免疫反应多个环节 1 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理2 破坏淋巴细胞3 小剂量时抑制细胞免疫4 大剂量时抑制体液免疫5 抑制炎症反应抑制免疫的机制 诱导淋巴细胞DNA降解 影响淋巴细胞的物质代谢 诱导淋巴细胞凋亡 抑制核转录因子NF KB活性 2 抗过敏作用 能减少过敏介质的产生 因而减轻过敏性症状 22 5 抗休克作用超大剂量GCs用于各种休克 尤感染中毒性休克机制 三抗 强心 改善微循环 1 抗炎 抗过敏是抗休克的基础 2 舒张痉挛血管 增强心肌收缩力 3 稳定溶酶体 减少心肌抑制因子 MDF 的形成 4 提高对细菌内毒素的耐受力 但不中和外毒素 23 6 其他 1 退热作用 用于严重的中毒型感染 不可滥用 2 血液与造血系统 三多1 红细胞 血红蛋白含量增加2 大剂量GCs使血小板含量增加3 中性粒细胞含量增加 但降低其功能二少1 大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少2 嗜酸 嗜碱细胞含量减少 24 3 中枢神经系统 减少 GABA浓度 增加中枢神经系统兴奋性 出现欣快 激动 失眠等 偶可诱发精神失常 4 骨骼 大剂量长期应用可出现骨质疏松 尤其是脊椎骨 甚至发生压缩性骨折 楔形及鱼骨样畸形 抑制成骨细胞活力 减少骨胶原合成 促进胶原和骨基质分解 骨质形成发生障碍 6 其他 25 6 其他 5 心血管 高血压 Cushing综合征 增加血管壁肾上腺受体的表达 6 消化系统 活动性溃疡不能用胃酸 胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌减少 上皮细胞转换率减低胃粘膜自我保护与修复能力减弱利 提高食欲 促进消化弊 诱发 加重溃疡 溃疡出血 穿孔 26 临床应用 1 严重感染及炎症 1 严重急性感染如 中毒性菌痢 爆发性流脑 中毒性肺炎 重症伤寒 败血症等 对严重感染治疗应遵循的用药原则 与足量有效的抗感染药物合用 早期应用 足量 短疗程 病毒 真菌性炎症不用 27 1 严重感染及炎症 2 防止某些炎症后遗症 角膜溃疡禁用GCs减少炎性渗出 防止组织过度破坏 抑制粘连及瘢痕形成如 脑炎 结核性脑膜炎 心包炎 风湿性心瓣膜炎 损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等 眼科炎症如 虹膜炎 角膜炎 视网膜炎 视神经炎等非特异性炎症 28 2 自身免疫性和过敏性疾病 1 自身免疫性疾病风湿热 风湿性心肌炎 风湿及类风湿性关节炎 全身性红斑狼疮 自身免疫性贫血和肾病综合征 2 过敏性疾病荨麻疹 枯草热 血清病 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 支气管哮喘 GCs可作为辅助用药 3 异体组织 器官移植足量长期应用后 抑制对移植组织器官的排斥反应 29 3 抗休克治疗适用于各种病因引起的休克 在与针对休克病因的治疗措施联合应用时 能帮助病人度过危险期 1 感染中毒性休克多选用 在有效抗菌药物治疗下 及早 短时间突击使用大剂量GCs疗效好 2 过敏性休克次选 可与首选药肾上腺素合用 3 心源性 低血容量性休克 一般对因对症治疗后 可用 30 4 血液病再生障碍性贫血 溶血性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 紫癜 急性淋巴细胞性白血病等 5 局部应用对接触性皮炎 湿疹 牛皮癣 眼前部炎症等有效 不宜用于真菌感染 31 6 替代疗法 1 慢性肾上腺皮质功能不全原发性 肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性 自身免疫性或出血创伤等疾病之后 继发性 多为垂体病变引起 2 急性肾上腺皮质功能不全 肾上腺危象 32 不良反应 1 长期大量应用不良反应 1 类肾上腺皮质功能亢进综合症满月脸 水牛背 向心性肥胖 脂代谢及分布异常 皮肤变薄 肌肉萎缩痤疮 多毛浮肿 低血钾 高血压等高血糖 糖尿处理 停药后可自行消退 必要时对症处理 降压 降糖 补钾 低盐高蛋白等 33 1 长期大剂量用药后的不良反应 2 诱发或加重感染GCs抑制机体防御功能 长期应用常可诱发感染 或使潜在病灶扩散 尤其在机体抵抗力下降时 3 消化系统并发症可诱发或加剧胃 十二指肠溃疡 甚至消化道出血或穿孔 胃酸 胃蛋白酶分泌增加 抑制胃粘液分泌 降低胃肠粘膜的抵抗力 34 4 心血管系统并发症引发高血压和动脉粥样硬化 5 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合迟缓 股骨头缺血坏死 胆固醇增加 血脂阻塞骨终末动脉 等 6 糖尿病 7 其他精神失常 1 长期大剂量用药后的不良反应 35 2停药反应 1 医源性肾上腺皮质功能不全原因 长期大剂量使用糖皮质激素 反馈性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌 引起肾上腺皮质废用性萎缩 少数病人遇到严重应激情况如感染 创伤 手术时 可发生肾上腺危象 36 停用GCs后 垂体分泌ACTH的功能需经3 5月恢复 肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6 9月或更久 因此不可骤然停药 2 停药反应 37 2 反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制 突然停药或减量过快而致原病复发或恶化 需加大剂量再行治疗 症状缓解后再逐渐减量 停药 2停药反应 38 禁忌证 精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术 骨折 创伤修复期 严重高血压 糖尿病 孕妇 抗菌药不能控制的感染如水痘 麻疹 真菌感染等 适应证与禁忌证并存 39 用法及疗程 1 大剂量突击疗法 氢氧化铝凝胶适用 用于严重中毒性感染及各种休克常用 氢化可的松静脉给药 首剂200 300mg 一日量可超过1g 以后逐渐减量 疗程不超过3 5天 例如 抑制器官移植急性排斥危象 可采用氢化可的松静脉给药 3天序贯用量为3 2和1g 必要时加用环磷酰胺 常可迅速见效 40 用法及疗程 2 一般剂量长期疗法 节律给药适用 结缔组织病和肾病综合征等用法 泼尼松口服 开始每日10 30mg 一日3次 获得临床疗效后 逐渐减量 每3 5天减量1次 每次按20 左右递减 直到最小维持量 比生理上分泌的GCs量稍高 维持量用法 每日晨给药法即每晨7 8时1次给药 用短效GCs 如可的松 氢化可的松等 隔晨给药法 即每隔一日 早晨7 8时给药1次 用中效GCs 41 用法及疗程 2 一般剂量长期疗法 节律给药ACTH昼夜节律 8AM 10AM 分泌高峰 12PM低潮分泌高峰给药 对肾上腺皮质功能的抑制性影响较小撤去或停用GCs 维持量已减至正常基础需要量 如泼尼松每日5 7 5mg 且经长期观察 病情确已稳定不再活动者 伴有严重副作用或并发症 难以继续用药者 治疗效果差 不宜再用GCs 需改药者 42 用法及疗程 3 小剂量替代疗法 适用于治疗急 慢性肾上腺皮质功能不全症可的松12 5 25mg 日氢化可的松10 20mg 日 4 局部用药眼科 皮肤科 伤科 支气管哮喘目的 减少药物用量及吸收 减少全身作用和不良反应 43 第二节盐皮质激素类 醛固酮 保钠排钾去氧皮质酮 为合成醛固酮的前体 促进肾远曲小管对钠水的重吸收 有明显的留钠排钾的作用 治疗原发性慢性肾上腺皮质