第八章主要组织相容性抗原.ppt

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子遵义医学院免疫学教研室杜联峰 第一节MHC结构及其多基因特性第二节MHC的多态性第三节MHC的生物学功能第四节HLA与临床医学 主要组织相容性复合体 majorhistocompatibilitycomplex MHC 是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性抗原 控制细胞间相互作用 调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群 呈高度多态性 组织相容性抗原 诱发移植排斥反应的抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原 其中可诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原 巴努 贝纳塞拉夫 BarujBenacerraf 美国医学家和免疫学家 主要贡献是在研究器官移植排斥现象时 发现了MHC 主要组织相容性复合体 中的免疫应答基因 Ir 指出免疫现象由此基因所控制吉罗格 D 斯奈尔 GeorgeD Snell 美国免疫学家 他通过对小鼠的组织移植实验提出 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的 即组织相容性抗原 也称H抗原 由H基因控制 这种基因存在于某一染色体的有限区域 这一区域被称为主要组织相容性复合体 MHC 让 多塞 JeanDausset 法国免疫学家 他发现了人类白细胞抗原 HLA 和决定这些抗原的基因HLA基因 即相当于小鼠的H基因 还证实人类和其他许多动物都具有MHC 3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础 并共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖 第一节MHC结构及其多基因特性MHC结构十分复杂 显示多基因性和多态性传统分为三类 MHC I II 类基因新分类方法 经典的MHCI类和II类基因免疫功能相关基因 多基因性 指MHC是由一组位置相邻 或紧密连锁 的基因座位 locus 组成 1 多基因性 共有224个基因座位 每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子 各具不同抗原肽结合特性 2 经典的MHCI类和II类基因 HLA复合体 人类MHC亦称HLA复合体 第六号染色体短臂1 经典的HLA 类基因HLA B C A 具有多态性 编码HLA 类分子主要生物学功能是参与递呈内源性抗原2 经典的HLA 类基因HLA DP DQ和 DR 也具有高度多态性 编码HLA 类分子主要生物学功能是递呈外源性抗原 1 HLA 类分子的分布HLA 类分子主要分布于机体所有有核细胞表面 包括血小板和网织红细胞 HLA 类分子仅表达于专职抗原递呈细胞 B细胞 巨噬细胞 树突状细胞 活化的T细胞及胸腺上皮细胞等表面 二 I类 II类基因的表达产物 HLA分子 2 HLA II类分子的结构 HLA 类分子属糖蛋白重链 也称为 链 具多态性 轻链 2微球蛋白 2m 无多态性第15号染色体的非MHC基因所编码维持 类分子天然构型的稳定性 HLA 类分子属糖蛋白 和 肽链以非共价键连接而成 具多态性 肽结合区 结合抗原肽Ig样区 保持MHC分子天然构型 与CD4 CD8结合的部位跨膜区 锚定胞浆区 传递信号 MHCI类与II类分子的特征 特征MHCI类分子MHCII类分子多肽链a链 44 47kD a链 32 34kD 2m链 12kD 链 29 32kD 多肽残基位置a1和a2结构域a1和 1结构域与T细胞共受体结合a3区结合CD8 2区结合CD4肽结合槽容纳8 12残基的肽容纳10 30残基的肽经典成分HLA A B CHLA DP DQ DR 三 免疫功能相关基因免疫功能相关基因包括传统的HLA 类基因 以及除了经典的HLA I HLA II类基因之外的新近确认的多种基因 他们主要参与调控固有免疫应答 不显示或仅显示有限的多态性 HLA 类基因 位于 类与 类基因之间编码补体C4b C4a C2和Bf的基因编码炎症相关分子 TNF 热休克蛋白 HSP70 等的基因 1 血清补体成分编码基因 HLA 类基因 编码补体C4b C4a C2和Bf的基因2 抗原加工提呈相关基因非经典 类基因包括低分子量多肽 LMP 基因 抗原加工相关转运体 TAP 基因 TAP相关蛋白基因 HLA DM基因及HLA DO基因等 这些基因编码产物的主要功能是参与抗原加工和转运 3 非经典HLA 类基因HLA E F G基因4 炎症相关基因 HLA 类基因 编码TNF 热休克蛋白 HSP70 等的基因免疫无关基因 21羟化酶基因 假基因 第二节MHC的多态性一 多态性的基本概念多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因 对同一个体而言 染色体上任一基因座位只能有两个等位基因 分别来自父 母的同源染色体 MHC的多态性是一个群体概念 指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 多态性 群体中同一基因座位上存在两个以上等位基因的现象称多态性 HLA A 478 HLA B 805 HLA DRB1 527 A2424A 2A2 B1212B 32B32 DRB66DRB DQ33DQ 8DQ8 16DRB16 phenotype 表型 ab haplotypea A24 B12 DRB6 DQ3b A2 B32 DRB6 DQ8 MHC多态性的产生机制 1 复等位基因 multipleallele 在群体中 位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因 MHC复合体的多数基因座均有复等位基因 2 共显性 co dominant 表达两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基因 均能编码特异性抗原 二 连锁不平衡和单体型 两个或两个以上基因座位上的某些等位基因同时出现于同一染色体上的几率高于随机出现的频率 此现象称为连锁不平衡 单体型 连锁在同一条染色体上HLA不同基因座位等位基因的特定组合 称为单体型 A24B12DRB6DQ3 allele 单体型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位 MHC基因型 genotype MHC表型 phenotype 汉族人特征性的单元型 A2 B46 Cw3 DR9 DQ9 Dw23 南方人 A33 B17 Cw2 DR3 DQ2 Dw3 北方人 MHC具有多态性 这与提呈抗原肽功能有关 不同的MHC等位基因产物提呈不同的抗原肽 诱发特异性和强度不同的免疫应答 因此 不同的个体对病原体入侵的反应性和易感性不相同 多态性的意义 1 赋予种群适应多变的环境条件2 实现对机体免疫应答的遗传控制3 使MHC成为个体的终身遗传标志4 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度 MHC分子和抗原肽的相互作用 第四节MHC的生物学功能一 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 TCR在识别抗原肽的同时 还须识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子 此即MHC限制性 CD8 T细胞在识别抗原肽的同时 须识别MHC 类分子 此为MHC 类限制性CD4 T细胞在识别抗原肽的同时 须识别MHC 类分子 此即MHC 类限制性 彼得 C 杜赫提 PeterC Doherty 澳大利亚病毒学和免疫学家罗夫 M 辛克纳吉 RolfM Zinkernagel 瑞士免疫学家共同获得1996年诺贝尔生理学或医学奖 首次证明 细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体 MHC 的限制 只能识别与自身表达的MHC相同的细胞 他们还进一步证明了T细胞所受的这种限制不是遗传决定的 而是T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果 Th与APC相互作用的MHC限制性 Tc与靶细胞相互作用的MHC限制性 2 诱导移植排斥反应 参与T细胞在胸腺的发育3 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者不同品系小鼠对同一抗原的反应强度可有明显差别 受H 2复合体I区的免疫应答基因 Ir基因 控制 4 MHC参与构成种群基因结构的异质性 二 作为调节分子参与固有免疫应答主要是MHC中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控 1 经典的III类基因为补体成分编码 参与补体反应和免疫性疾病的发生 2 调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性 3 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应 并在应激反应中发挥作用 第五节HLA与临床医学一 HLA与同种器官移植移植的成败取决于供 受者间的组织相容性二 HLA分子表达异常与疾病的发生1 HLA 类分子表达降低与恶性肿瘤2 HLA 类分子异常表达与自身免疫病 二 HLA与疾病关联已发现500余种人类疾病 多为免疫相关性疾病 与HLA关联 association 即携带某型HLA的个体比不携带此型别的个体易患 或不易患 特定疾病 其中最典型的例子是90 以上强直性脊柱炎患者具有HLA B27抗原 四 HLA分型在法医学中的应用