抗感染药物引起的血液系统损害及防治

抗感染药物引起的血液系统损害及防治,天津医科大学总医院血液科 邵宗鸿 王珺,抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占 很大比例据有关数据统计，在80余万起临床药物不良反应/事件中，抗感染药相关的事件占50国家药品不良反应监测中心发布的27期药品不良反应信息通报中有11期涉及抗生素、抗病毒药引起血液系统不良反应。左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星头孢拉定、头孢哌酮钠/舒巴坦克林霉素利巴韦林（溶贫）,药物性溶血性贫血,药物性白细胞减少和粒细胞缺乏,药物性血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,药物性溶血性贫血,免疫机制（主要）,非免疫机制,免疫复合物机制,药物作为抗原诱导抗体产生,药物和RBC作为抗原诱导抗体产生,G6PD缺乏,直接损伤RBC膜,免疫复合物机制,药物或代谢产物,血浆蛋白,+,通常是IgM,结合,再次用药,激活补体,溶血,奎宁异烟肼利福平,血管内 溶血,再次用药（小量）,血红蛋白尿,血红蛋白血症,急性肾衰,代表药物,有过去用药史,实验室检查 直接抗人球蛋白试验（DAT）（+）,孵育时加入新鲜正常人血清（补体），则发生溶血,药物作为抗原诱导抗体产生,特点抗体仅破坏结合有药物的RBC，对未结合药物的RBC无作用,药物,溶血,实验室检查直接抗人球蛋白试验（DAT）（-）（因RBC表面未结合药物）如体外先用药物与RBC 37孵育后，再加入患者血清（抗体），则IAT（+），诊断成立,药物,患者血清,代表药物青霉素，由Ley等于1959年首次报道只有大剂量青霉素（2000万u）用药才发生溶血，而在低剂量用药患者，更常见IAT阳性而没有溶血性贫血，这是因为抗青霉素抗体是低亲和力的IgG 其它：头孢菌素、四环素、磺胺药,诊断使用抗生素的病史溶血表现实验室检查治疗停用药物后溶血很快停止,药物和RBC均作为抗原诱导抗体产生,与个体在药物-RBC复合物形成后对药物的敏感性有关,药物,抗药物抗体,抗RBC抗原抗体（Rh系统、I/i系统）,溶血,易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药,G6PD缺乏症患者应用氧化剂药磺胺、奎宁、 氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类,药物性非免疫性溶血性贫血,G6PD,GSSG Reductase,GSH Peroxidase,G6P,6PG,NADP,NADPH,GSSG,GSH,H2O2,H2O,氧化损伤,氧化剂药物 加重H2O2 形成,直接损伤RBC膜二性霉素B具有亲脂性，与RBC膜脂质结合，使RBC膜对钠离子通透性增加，在个别患者引起溶血,其它利巴韦林1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，其中溶血性贫血有11例在口服治疗后最初1-2周内出现Hb下降、RBC下降、WBC下降机制不清 建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应监测Hb，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林,Johnson等人回顾性研究了近20年间发生的药物性溶血性贫血和药物之间的相关性，在71例患者中发现了针对23种药物的73种药物依赖型抗体,Johnson ST, et al. Transfusion. 2007 47(4):697-702,其它：奎宁、左氧氟沙星及其它一些非抗感染药,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,药物相关的粒细胞缺乏占12%，其中相关的抗感染药有,IAAAS （the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study）结果1：,少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致的急性造血功能停滞（AHA）,1 Kaufman DW, et al. The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia: the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. New York: Oxford University Press, 1991,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,机制药物具有特定结构形成药物（或代谢物）-血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa或GPIb-V-IX）-IgG三分子复合体IgG抗体介导,George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158,H：血小板抗原表位疏水区 CDR：互补决定区,Hoffman R, et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2008,Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia,临床表现典型者于用药后的1-2周甚至更长时间出现血小板减少，严重者 20109/L。出血表现，有时伴随过敏的全身症状（发热、寒战、皮疹）免疫性血小板减少仅发生于药物存在的情况下停药后随着抗体的清除，血小板会逐渐上升部分恢复慢者可能是因为体内产生了不依赖于药物的血小板自身IgG抗体,诊断,George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158,能引起免疫性血小板减少的抗感染药物,诊断：体外实验敏感性不高标记有免疫球蛋白的特异性探针、血小板糖蛋白捕获技术等敏感性不高有些抗体是由药物代谢物而非药物本身引起往往在无意中再次用药时诊断治疗 停用可疑药物如果临床必须用药，则要选择与原药免疫原性无交叉反应的替代药停药后数天内血小板就会自发恢复，部分患者需要2周或更长的时间有发生致命性出血倾向时，给予血小板输注大剂量丙球（1g/kg体重）连续2日，有时有效肾上腺皮质激素疗效不一,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,抗感染药引起的骨髓造血功能衰竭（药物相关性再障，AHA）的发生率较溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少的发生率低国内统计半年内服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍 巴塞罗那1980-2003年研究结果1235例AA中，3例与应用氯霉素有关，9例与应用磺胺有关,1 Eva Montan, et al. Haematologica ，2008， 93(4) ：519-523,泰国1989-2002年研究：病例-对照研究显示在下述抗感染药中仅磺胺类药物与AA发生有关，而氯霉素不是AA发病的危险因素1,2,1 Issaragrisil S, et al. Blood, 1997, 89，4034-40392 Issaragrisil S, et al. Blood, 2006, 107，1299-1307,毒性损伤药物达到一定量，直接损伤骨髓造血微环境或造血干祖细胞 代谢酶的遗传变异会增加药物毒性催化异烟肼、磺胺药乙酰化作用的N-乙酰基转移酶2的基因具有快灭活型、慢灭活型和中间型，慢灭活型由于降解药物的速度慢而增加了药物毒性 谷胱甘肽S转移酶基因突变与AA发病有关1停药后1个月左右可完全恢复（AHA）；或经治疗后较长时间方可逐渐恢复（AA）免疫损伤与药物剂量无关，与个体敏感性有关停药后骨髓抑制作用逆转快慢不一,1 Sutton JF, et al. Pediatr Blood Cancer, 2004,42(2):122-126,溶血性贫血,白细胞减少和粒细胞缺乏,血小板减少,凝血异常,造血功能衰竭,奎宁可引起血小板减少，同时也能伴发凝血功能异常，出现DIC，或出现溶血尿毒综合征，发生机理不清三代头孢菌素可引起消化道出血以头孢哌酮发生率较高发生机制：头孢哌酮抑制或破坏了肠道正常菌群，使肠道菌不能合成维生素K，凝血酶原复合物生成减少实验室检查：凝血酶原时间延长治疗：维生素K,头孢拉定引起血尿儿童发生率高机制一代头孢的肾毒性在7位C原子的取代基中