实验设计与临床试验设计

医学统计学,第十五章 实验设计与临床试验设计,医学研究中，无论是临床试验还是动物实验，都需要根据研究目的，制定研究方案，进行科学合理的设计。周密的研究设计，既能够节省人力、物力、财力和时间，又能够使研究因素的效应得以充分体现，获得准确、客观的结果，得出科学的结论。,Experimental design and clinical trial,R. A Fisher,研究目的：考察“A 药”的降血压的疗效作用于何种研究对象？采取怎样的干预措施？哪些指标可以反映干预措施作用于研究对象的效果？,问题思考：,Experimental design and clinical trial,研究对象处理因素实验效应,降压药,高血压病人,收缩压、舒张压,第一节 实验设计的三要素,一、研究对象根据研究目的而确定的观察总体，也可称为受试对象或实验对象（experimental subject）。研究对象分为以动物、标本或其他生物材料为研究对象的实验研究和以人为对象的试验研究。,1.研究对象应具有明确的纳入标准和排除标准动物选择：种系的选择（种类、品系）、动物个体的选择（如年龄、性别、体重、窝别、营养状态等）。病例选择：正确诊断、纳入标准、排除标准,选择研究对象注意的问题：,Study subject,例如在考核抗菌药物疗效时，病人入选标准是： （1）成年人：1880岁，男女不限； （2）经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全 身抗菌药物治疗的患者； （3）细菌学证实，即致病菌培养阳性； （4）病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病； （5）病人需知情同意等。,Study subject,病人的排除标准：（1）药物或食物过敏史者；（2）过敏状态，如过敏性疾患合并感染；（3）造血功能障碍（特殊情况例外）；（4）妊娠及哺乳期妇女；（5）精神状态不能很好合作者；（6）正在应用其它抗菌类药物者等。,Study subject,2.选择对处理因素敏感性强的研究对象如研究某新药对冠心病患者心律紊乱的疗效，应选择心律紊乱经常发作的冠心病患者，排除几天或几个月发作一次短暂心律失常的患者。,Study subject,3.选择依从性好的患者作为研究对象选择那些能够服从试验安排并坚持合作的患者,4. 注意医学伦理学问题由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期。科研与治疗发生冲突时，要服从医疗上的需要。动物实验中，注意善待动物。,Study subject,处理因素（ treatment ）：研究者根据研究目的欲施加或欲观察的能作用于受试对象并引起直接或间接效应的因素。处理因素一般是主动施加的某种外部干预或措施。如不同药物治疗（新药、常规药）、不同检测方法等。,二、处理因素,处理因素在实验中所处的状态称为因素的水平（level），亦称处理水平。如在比较某降脂药三组不同剂量及安慰剂在高脂血症患者的疗效研究中，因素只是某降脂药一个处理因素，3个剂量水平和1个安慰剂组是4个不同水平。,Treatment,非处理因素：与研究目的无关，也能使受试对象产生效应的因素，混杂在处理因素中间。当非处理因素干扰处理因素的作用（夸大或缩小处理效应）时，又称混杂因素（confounding factor）。,Treatment,在确定处理因素时，需注意以下两点：处理因素要标准化明确处理因素和非处理因素,实验效应（experimental effect）是处理因素作用于受试对象产生的反应和结果，通过具体的观察指标来表达。如果指标选择不当，未能准确地反应处理因素的作用，所获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择恰当的观察指标是关系研究成败的重要环节。,三、实验效应,客观指标：借助仪器等手段进行测量来反映观察结果，人为影响因素较少。如生化检查、CT检查。主观指标：由病人回答或医生判断来描述的观察结果，容易受到研究者和受试对象心理因素的影响。如疼痛程度、食欲好坏、心理学量表。,Experimental effect,1. 主观指标和客观指标,灵敏度：某处理因素存在时所选指标能够反映处理因素的效应程度，该指标反映检出真阳性的能力。特异度：某处理因素不存在时所选指标不显示处理效应的程度，即反映指标鉴别真阴性的能力。,Experimental effect,2.选择灵敏度和特异度高的指标,准确度（accuracy） ：观察值与真实值的接近程度。主要受系统误差影响。精确度（precision） ：相同条件下同一对象的同一指标进行重复观察时，观察值与其均数的接近程度。主要受随机误差影响。观察指标应当既准确又精确，实际工作中需权衡利弊。,3.观察指标的准确度和精密度,Experimental effect,对照原则 (control)随机化原则(randomization)重复原则(replication),1935年Fisher 系统介绍实验设计，首次提出实验设计的基本原则。,第二节 实验设计的三原则,在实验中应设立对照组，其目的是通过与对照组效应对比鉴别出实验组的效应大小。只有设立了对照组，才能消除非处理因素对实验结果的影响，从而使处理因素的效应得以体现。处理因素的效应大小，是通过与对照组对比所得到的差别显现。,一、对照原则,对照的意义：区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础 。例如老年性慢性支气管炎：消除和减少实验误差。,药物治疗,气候转暖,自然缓解,Control,老年性慢性支气管炎,1. 空白对照对照组不给予任何处理的对照反映了观察对象在实验过程中的自然变化临床试验慎用,Control,2. 安慰剂对照对照组使用一种不含活性药物成分的制剂（“伪药物” ）安慰剂（placebo）防止对照组病人产生与实验组病人不同的心理与双盲法同时实施注意保密和伦理道德问题,Control,3.标准对照使用现有的标准值或正常值做对照，或以标准品和标准效应作为对照临床试验常以目前公认的药物（药典记载）或疗法作为对照。,Control,4. 实验对照对照组不施加处理因素，但施加实验因素（不是研究的处理因素）保持实验条件的一致性克服对照组病人的心理因素,Control,5. 自身对照对照和实验因素施加在同一个受试者上避免个体差异引起的误差有短期自愈倾向和周期性发作倾向的疾病，以及实验前后某些因素发生变化，不宜使用自身对照,Control,6. 相互对照指各实验组之间互为对照比较几种不同药物或同一种药物不同剂量对某种疾病的疗效，目的是比较其疗效差别时，可以使用相互对照。,Control,7. 历史对照以过去的研究结果作对照不完全对照资料可比性较差,Control,随机化（randomization）是指每个受试对象有相同的概率或机会被分配到不同的处理组。随机化原则：随机“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,二、随机化原则,一些临床医生常常根据患者来院就诊的先后顺序对他们进行分组，即将先来的10例患者分入对照组，将中间来的患者分入A药组，将最后来的10例患者分入B药组。,这样分组合适吗?,Randomization,随机化的方法：抽签等随机数字表计算器软件,Randomization,重复（replication）是指在相同实验条件下重复进行多次观察。重复是消除非处理因素影响的又一重要方法，表现为样本量的大小和重复次数的多少。,三、重复原则,样本量小，重复性差，若个别实验效应出现极端值，结果就不够稳定，会产生偏倚的结论。样本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，难于控制实验条件。确定样本量至关重要。样本量究竟需要多大，可以采用统计学方法进行计算。,Replication,第三节 临床试验设计,临床试验（Clinical trial ）：从研究的性质划分属于实验性研究的范畴。临床试验设计也必须遵循实验设计的基本原理，其设计的基本要素也包括研究对象、处理因素和实验效应，同时必须遵循对照、随机化和重复的基本原则。,由于其研究对象为人，还应该考虑受试者的知情同意、心理因素、伦理道德等问题，因此临床试验的设计与分析具有特殊性，目前国际上对撰写临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）报告提供了参考标准（附录1）。,Clinical trial,Egon Pearson, it is a function of statistical method to emphasize that precise conclusions cannot be draw from inadequate data.,小 结,1.实验设计指研究者根据研究目的和条件，结合统计学要求，合理安排各种实验因素，严格控制实验误差，最大限度地获得丰富而可靠的数据。 2.实验性研究包括动物实验和临床试验，其基本要素包括研究对象、处理因素和实验效应三个部分。这是实验设计中需要重点考虑的内容之一。,3.在医学