职业肿瘤

第八章 职业肿瘤 第一节 概述,一.对职业肿瘤的认识 1775年，英国外科医生 Percival Pott从收集的大量阴囊癌病例中，首次揭示并报告了其与扫烟囱工作间的联系，后经进一步研究证实是由于阴囊皮肤直接接触了煤焦油类物质(主要含致癌作用最强的苯并(a)芘及少量致癌性较弱的多环芳烃)所引起，由乳头状瘤发展而成，并以扁平细胞角化癌较为常见 1964年英国耳鼻喉科医生Hadfield发现老年家具制作工中多发鼻窦癌 ,以后在其他职业人群陆续发现了许多职业因素与肿瘤发生有密切关系，并开始了系统地调查研究 目前，国际癌症研究中心(IARC)确认了87种化学物或生产过程对人类有致癌性,二.基本概念 1.职业肿瘤occupational tumor/cancer 工作环境中长期接触致癌因素，经过较长潜伏期而患某种特定肿瘤 2.职业性致癌因素occupational carcinogen 能引起职业性肿瘤的致病因素 化学的(最常见) 苯、氯乙烯、石棉、联苯胺 物理的 紫外线、电离辐射等 生物的 明确的 不明确的（混合物、生产过程）,3.我国法定职业肿瘤名单 石棉所致肺癌、间皮瘤 联苯胺所致膀胱癌 苯所致白血病 氯甲醚所致肺癌 砷所致肺癌、皮肤癌 氯乙烯所致肝血管肉瘤 焦炉工人肺癌 铬酸盐制造业工人肺癌,第八章 职业肿瘤 第二节 职业性致癌因素的作用特征/职业肿瘤的发病特点,一.职业肿瘤虽有很长的潜伏期，但发病年龄总比非职业性的同类肿瘤提前 1.潜伏期latence 首次接触致癌物到肿瘤发生的间隔期 从DNA一个碱基对突变的恶变细胞引发，经过30代增殖，达109个或数克重量才被发现 2.肿瘤发生、发展受诸多因素影响 致癌性强弱、肿瘤组织类型、细胞损伤修复能力、肿瘤促进因子及免疫有效性等,3.不同的致癌因素有不同的潜伏期 大多数职业肿瘤潜伏期较长，约为1225年，因此，发病年龄通常在40岁以上 放射线致白血病46年 石棉诱发间皮瘤40年以上 4.职业肿瘤发病年龄比非职业性同类肿瘤提前 芳香胺引起的膀胱癌，发病年龄以4050岁多见，较非职业性的早1015年 我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比所在省居民小1020岁,职业肿瘤的潜伏期,二.目前多认为职业肿瘤存在剂量阈值，但阈值未确定 1.无阈值 一次击中学说(one hit) 细胞接触致癌物(哪怕是一个分子)即可致DNA改变，启动肿瘤发生 即致癌作用不存在安全接触剂量，人类不应该接触任何致癌物,2.有阈值 多阶段诱癌促癌学说 小剂量时单个致癌物分子到达靶器官的可能性很小 致癌物的降解代谢 细胞的损伤修复系统 修复DNA损伤 免疫系统杀伤癌变细胞 损伤超过正常修复或杀伤能力后才能生成肿瘤 而虽有损伤但尚可修复 =“无致癌作用水平”=阈值 大多数致癌物的癌前病变(上皮化生、增生、硬化等) 实际是阈值剂量下的非肿瘤改变 目前多主张肿瘤发生存在阈值 有些国家规定了接触职业致癌物“技术参考值”，但阈值问题没有解决 尽可能低,三.作用条件 1.不同的化学结构，致癌性不同 萘胺有强致癌性，萘胺则有弱致癌性 2.不同的接触途径，致癌性不同 不溶性的铬酸盐及镍盐，仅于吸入时致癌，经口或涂皮都无致癌作用 3.接触剂量和时间-剂量-反应关系 动物实验和流行病学调查研究表明：随着致癌物接触剂量的增大或接触工龄的延长，某种肿瘤发病率和死亡率也随之增加，存在明显剂量-反应关系 不同致癌物的剂量-反应关系是不同的,四.好发部位 多发生在致癌因素作用最强烈、最经常接触的部位 职业性肿瘤多见于皮肤和呼吸系统 邻近器官 致肺癌因素引发气管/咽喉/鼻腔/鼻窦肿瘤 远隔部位 皮肤接触芳香胺，导致膀胱癌 同一致癌物不同部位肿瘤 砷致肺癌和皮肤癌 广范肿瘤(非特定部位) 电离辐射 白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等,职业肿瘤的好发部位,五.病理类型 致癌物不同，肿瘤病理类型也有所不同 铀 未分化小细胞肺癌 铬 鳞状上皮性肺癌 家具工 鼻窦腺癌 高浓度接触强致癌物致未分化小细胞肺癌，反之多为腺癌 这些特点仅供与非职业性肿瘤鉴别时参考,六.高危职业 流行病学调查结果证实某些工业过程有高度致癌危险性有致癌危险的职业,第八章 职业肿瘤 第三节 职业性致癌因素的识别与判定,识别和判定职业因素致癌作用的途径 三条途径 临床观察 实验研究 流行病学调查,一.临床观察 通过分析临床实践中收集的肿瘤病例集丛(聚集性)，探索其发生的环境因素 Pott 扫烟囱工与阴囊癌 Hadfield 老年家具制作工与鼻窦癌 煤焦油 皮肤癌 放射线 肺癌、白血病 品红 膀胱癌 氯乙烯 肝血管肉瘤等 临床肿瘤病例集丛观察和分析能提供识别职业性致癌因素的第一性线索,二.实验研究 可疑致癌物动物诱癌试验诱发与人类相似的肿瘤？ 体外试验致突变、染色体损伤？ 用实验研究结果推断该化学物对人致癌作用,1.动物诱癌实验 动物诱癌实验的基本要求或标准化研究程序 IARC：动物诱癌实验标准化研究程序,动物致癌试验证据分类(肯定程度)及其标准(IARC) 1)充分证据 恶性肿瘤发病率增加具有下列特点之一 多种属动物 多个试验(最好不同给药途径或不同剂量) 不同部位、不同肿瘤类型、发生年龄上程度异常 剂量-反应关系 体外试验或化学结构方面的致癌性佐证 2)有限证据 显示该物质有致癌性，但存在如下缺陷 研究只限于一种动物或单一试验 剂量不足或动物接触时间不充分 或因存活性差没有充分的观察 或动物数太少 同时产生的自发恶性肿瘤 组织学难以归类于恶性的肿瘤 小鼠肺与肝肿瘤,3)不充分证据 不能认定或否认致癌作用 质量上的限制 数量上的限制 实验限制没有显示致癌作用等 4)无资料,动物致癌实验的局限性 样本 人群大样本 动物小样本(相对不敏感) 代谢 种族代谢差异 DDT诱发实验小动物肿瘤，而接触人群无相关肿瘤 砷、苯等对人致癌，但动物诱癌试验未获完全成功 剂量 实验高剂量染毒与生产环境低剂量接触的差异 时间 致癌实验期与人类生存期的差异,途径 动物给药途径与人的接触方式不尽相同 肿瘤发生率 特别是在化学物所致肿瘤发生率较低，而动物自发肿瘤率较高的情况下，难以发现化学物致癌作用 下延 最低剂量组曲线的向下外延是否与实验段曲线来自同一个模型或总体？,动物致癌资料外推到人，需考虑： 对动物致癌的所有化学物是否也能引起人类癌症，或反之也如此，即化学物对动物致癌与对人致癌的相关性 就大多数化学物而言，两者间存在良好相关性，动物实验结果能够预示该化学物对人的致癌性 但两者间结果也有不同，此时应慎重下结论 致癌种族差异 已证明砷可致人类皮肤癌和肺癌，但动物实验未能成功 靶器官不同 联苯胺致大鼠/苍鼠/小鼠肝肿瘤，人和狗则发生膀胱癌,动物致癌剂量是否对人也有同样的致癌易感作用 定量分析 有限的研究表明：单位体重的暴露剂量相近，人和动物的致癌敏感性相似,正确态度 用动物实验结果预测化学物对人类致癌性要谨慎（假阴性、假阳性） 阴性结果并不一定表示其对人确实不存在致癌作用 阳性结果并不一定表示其对人确实存在致癌作用 不能单凭动物实验结果，轻率地作出对人有无致癌作用的结论，应结合人群资料或进一步积累资料后评判 从保护人群健康出发，应十分重视实验动物的阳性结果，宁可信其有(但不一定确实存在)，不可信其无,2.体外试验 流程 体外短期试验 有致突变性(有致癌可能) 整体动物实验证实,常用体外试验 Ames试验 DNA修复试验 染色体结构畸变分析 姊妹染色单体互换试验 哺乳细胞恶性转化试验,应用原则 一组短期试验 不是单独某一种短期试验 包括 低等动物、高等动物 体内试验(in vivo)、体外试验(in vitro) 体细胞(somatic cell)、生殖细胞(germ cell) 最常用组合 Ames试验 体外微核染色体畸变试验 生殖细胞染色体畸变试验等,应用评价 和动物实验结果的一致性大约为60% 假阳性(短期试验阳性，但动物实验未诱发癌症)较多 短期试验阳性动物实验阳性(可疑致癌物)接触人群研究 单独的短期试验阳性结果不能做为判断和识别致癌物的证据,三.流行病学调查Epidemiology Survey 1.资料直接来自人群，是因果推断最有力的证据 2.推论职业性致癌因素与职业肿瘤因果关系的判定标准 因果关系强度 相对危险度relative risk，RR 指接触组与对照组相比，其发病的相对倍数 RR=接触组的发病率/对照组的发病率 RR与接触有关 RR越高，说明职业性致癌因素接触所致肿瘤发病或死亡概率越大，因果关系越易建立,表现形式： 异常集群（人群别RR/工种别RR） 云南某锡矿井下矿工肺癌发病率达250.19/10万，为非井下工人的13.58倍，提示肺癌发生与井下作业有关 罕见肿瘤高发（人群别RR/工种别RR） 生产氯乙烯单体的工人发生肝血管肉瘤，接触石棉工人发生间皮瘤等 某器官或系统的肿瘤发病率异常增高（肿瘤别RR） 癌症高发年龄提前（年龄别RR） 肿瘤发病的性别比例异常（性别RR）,因果关系广度=因果关系的一致性 不同厂矿，同一种物质的接触人群均见某肿瘤发病率增高(结论一致 重现性好) 砷与肺癌 8个铜冶炼和As2O3生产工厂 3个含砷农药厂 1个应用含砷农药现场 1个居民区 13个接触砷的不同调查现场都发现肺癌死亡率明显上升砷致癌强有力证据,接触水平-反应关系 随着接触可疑致癌因素剂量或水平增加，癌症发病率也增加 生物学合理性 从生物学角度能够合理解释职业肿瘤的发生 肺癌发病率与车间空气砷浓度正相关 肺癌发病率也与文化水平正相关，但无生物学合理性 时间依存性 必须条件 接触在先，结果在后，相隔一定潜伏期,3.判断应用原则： 满足了上述一条或部分标准，并不一定就等于该接触与肿瘤之间存在真正因果关系，有可能是混杂或偏倚因素所致 在消除偏倚和混杂因素后，满足上述标准越多，因果关系越可靠,4.局限性 影响了对因果关系的判断 人群流动使失访率增加 暴露环境状况改变很难确定接触剂量 没有单一暴露所研究因素的人群而使选择合适研究组及对照组困难 需要长期随访 相对缺乏敏感的流行病学研究方法等,四.职业致癌物分类 据流行病学研究和动物实验结果，职业致癌物可分三类职业致癌物分类,五.综合应用 职业性致癌因素的识别与判定，需要临床观察、实验研究及流行病学调查相互补充印证,案例 氯乙烯(vinyl chloride，VC)是聚氯乙烯塑料的单体，占塑料总产量的1/5。 VC刚问世时被认为是相对无毒的。人们只注意到VC易燃易爆和高浓度引起急性麻醉作用，故卫生标准订为500ppm。当时曾做大鼠吸入致癌实验，结果为阴性。1963年动物实验报告：当VC浓度为100ppm时可致肝损害。同时也发现接触高浓度VC的工人发生肢端溶骨症和皮肤损害。7071年动物实验发现VC可致动物多脏器肿瘤，引起学术界极大关注和争议。74年美国一家化学公司向美国职业安全卫生研究所(NIOSH)报告，在500名接触VC的工人中发生4例肝血管肉瘤。至77年NIOSH共收集64例接触VC引起的肝血管肉瘤，主要分布在英国、加拿大、联邦德国、法国、瑞典等国，均为男性，诊断时平均年龄49.7岁，接触工龄432年，平均17.8年。多数病例为接触高浓度VC的清釜工。74年该研究者重复了大鼠实验，吸入250ppm，接触1年，结果动物发生了肝血管肉瘤(第一次实验浓度为500ppm，接触4.5月，未引发肿瘤)。 73年美国对几家聚氯乙烯生产企业工人进行回顾性队列死亡率调查，获得流行病学证据。74年美国OSHA发布了VC接触最高浓度为50ppm，次年又确定VC阈限值1ppm，84年国际癌症研究中心（IARC）宣 布VC为“确认致癌物”。,第八章 职业肿瘤 第四节 常见的职业性肿瘤,一.职业性呼吸系统肿瘤 1.致癌物 砷、石棉、煤焦油类、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等 2.吸烟的影响 吸烟者肺癌死亡RR=11 石棉工肺癌死亡RR=5 接触石棉同时吸烟者肺癌死亡RR50,3.致癌类型 无机砷肺癌、皮肤癌 石棉肺癌、胸腹膜间皮瘤 六价铬肺癌，多为鳞癌 氯甲醚类肺癌，多为未分化小细胞(燕麦细胞) 型肺癌，恶性程度高 其它 放射性物质、芥子气、异丙油、镍精炼、多环芳烃等,二.职业性皮肤癌 1.致癌物 煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、氯丁二烯、石蜡、砷化物、电离辐射、紫外线等 2.病理特点 煤焦油 含致癌性最强的苯并a芘+致癌性较弱的多环芳烃 乳头状瘤扁平细胞角化癌(扫烟囱工阴囊皮肤癌) 页岩油、煤焦油、沥青等 (面/颈/前臂/阴囊部位)癌前皮损(煤焦油黑变病/痤疮/乳头状瘤等、皮肤炎症/红斑疹/指甲变形/白斑症/角化过度/局部侵蚀性溃疡等)扁平细胞角化癌,无机砷 (四肢及面部)癌前病变(过度角化/色素沉着/溃疡形成/Bowen病)扁平细胞角化癌或腺癌 射线 (剂量大/无防护) (手指)线皮炎 (局灶增厚/皱纹与擦损/局部萎缩/皮肤色素加深或减退/毛细血管扩张/指甲变脆/甲面成沟凹陷/溃疡)部分癌变,三.职业性膀胱癌 1.致癌物 芳香胺类(萘胺、联苯胺和4-氨基联苯) 2.高危职业 生产萘胺、联苯胺和4-氨基联苯 以萘胺/联苯胺为原料的染料/橡胶添加剂/颜料等制造业 用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆/电线行业等 3.发病率 26.2%(371%) 接触-萘胺者膀胱癌发病率较常人高61倍 联苯胺 19倍 -萘胺 16倍,四.其它职业肿瘤 氯乙烯清釜工肝血管肉瘤 潜伏期1035年 苯白血病 急性粒细胞性白血病 潜伏期数年至20年(46月40年) 多继发于全血细胞减少或再障之后,第八章 职业肿瘤 第五节 职业性肿瘤的预防原则,一.加强对职业性致癌因素的控制和管理 1.加强原料选用，降低