治疗ICU脓毒血症全新选择08年版专家用

治疗ICU脓毒血症全新选择,斯沃(利奈唑胺),内容提要,ICU脓毒血症流行病学现状、起源及其危害ICU脓毒血症治疗指导原则万古霉素治疗脓毒血症失败因素分析斯沃治疗ICU脓毒血症的全新选择,ICU中脓毒血症发病率逐年升高,Crowe M,et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;17:377-84,0,10,20,50,60,70,85,(年份),每1000例患者中脓毒血症例数,40,30,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,每1000例患者中脓毒血症例数,80,90,脓毒血症占ICU患者感染比例已达12,肺炎,下呼吸道感染,泌尿道感染,脓毒血症,Vincent JL,et al. JAMA. 1995;274:639-44,ICU患者感染构成比(%),967/2064,368/2064,363/2064,247/2064,伤口感染,142/2064,肺炎、下呼吸道感染以及脓毒血症占ICU感染比例高达76.7,合并脓毒血症导致患者死亡率更高,VAP患者2,ICU脓毒血症患者1,1.Smith RL,et al. Chest. 1991;100:164-72. Agbaht K,et al. Crit Care Med. 2007;35:2064-70,ICU脓毒血症患者死亡的高危因素,李辉等。危重病医学研究。1998;78:416-419,呼吸道感染是ICU患者发生脓毒血症最主要的原发病灶,腹腔内感染,Mathur P,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8,呼吸道感染,外科伤口感染,泌尿道感染,静脉导管感染,呼吸道感染,20.4%,10.2%,4%,49%,16.3%,外科伤口感染,泌尿道感染,静脉导管感染,腹腔内感染,(N=152),脓毒血症致病菌种类与获得感染处所、原发病灶和入侵途径等均有关,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,脓毒血症病原学发生明显变迁,近20年脓毒血症致病菌分布发生了较大变化二十世纪70 年代致病菌以G-菌为主至80年代中期以后G+菌比例呈上升趋势，并逐渐占据了重要地位,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,G+菌脓毒血症占ICU患者感染比例逐年升高,0,5,10,25,30,35,85,(年份),每1000例患者中例数,20,15,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,G菌脓毒血症患者例数,Crowe M,et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;17:377-84,G+菌：革兰阳性菌,G-菌脓毒血症患者例数,G+菌是ICU脓毒血症中最主要致病菌,Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45,G+菌,G-菌,酵母菌,厌氧菌,构成比(%),(N=244),金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高,45/244,28/244,20/244,18/244,金葡菌,凝固酶阴性葡萄球菌,肠球菌属,链球菌属,检出率(%),Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45,12/244,11/244,13/244,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,白色念珠菌,ICU脓毒血症感染中G+菌检出率高达44,G+菌,20世纪80年代以来，耐药菌株导致脓毒血症的发病率呈明显上升趋势，死亡率更高医疗技术水平的不断提高，手术的开展、损伤性医疗器械在检查和治疗中应用增多医院内耐药菌株的流行，广谱抗菌药的广泛应用等多种因素,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,耐药G+致病菌所致感染比例日益增加,1995,摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；,1995-2004年，ICU中发生MRSA感染患者占ICU患者比例,耐药G+菌导致脓毒血症死亡率更高,45,27,P0.007,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,64,24,P 0.001,N=93,N=101,MSSA脓毒血症,MRSA脓毒血症,VSE脓毒血症,VRE脓毒血症,90,肠球菌脓毒血症2,金葡菌脓毒血症1,1. Blot SI,et al. Arch Intern Med.2002;162:2229-352. Lucas GM,et al. Clin Infect Dis.1998;26:1127-33,(30/47),(9/38),MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；VSE：万古霉素敏感肠球菌,如何治疗 ？,脓毒血症病原诊断及治疗需综合考虑：原发感染灶是否存在患者原发疾病及有无免疫功能受损患者所在地区细菌耐药变迁情况在病原诊断未确立之前：需结合上述因素以及血流感染高危因素给予经验性抗菌药物治疗；待病原诊断确立后根据病情予以调整,治疗ICU脓毒血症指导原则,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,血流感染病情危急，是导致ICU患者死亡的危险因素之一；而血流感染病原菌常无法在短期内检出，故在血流感染临床诊断初步确立，留取血和其他相关标本送培养后即应开始经验性治疗,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,ICU患者发生血流感染的单变量因素分析,Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45,血流感染及MRSA感染高危因素分析,1. Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-452.Wang FD,et al. Am J Infect Control. 2008;36:118-22,MRSA感染高危因素回归性分析2,ICU获得性血流感染高危因素回归性分析1,入住ICU患者发生死亡的危险因素回归性分析,Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45,观点之一,对于入院后即入住ICU、 APACHE 评分15以及外科手术患者发生感染时应首先考虑存在脓毒血症，及时给予经验性治疗,不恰当的初始经验性抗菌治疗使脓毒血症死亡率明显上升,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,80,61.9,28.9,90,脓毒血症1,社区获得性脓毒血症2,69.4,37,P 0.05,P400时，细菌培养阳性率更低,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值逐渐降低,1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142,MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位,一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数,金葡菌对万古霉素MIC越高，治疗脓毒血症成功率越低,(g/mL),MIC0.5,1.0 MIC 2.0,P=0.01,46.1%,n=9,n=21,治疗成功率(%),1.0 MIC2g/mL，万古霉素的治疗MRSA脓毒血症成功率差别极为悬殊,一项自1998年7月至2001年11月，对30例脓毒血症进行的回顾性分析研究结果显示,Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402,MRSA对万古霉素MIC越高，治疗MRSA感染失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5,万古霉素对金葡菌的敏感性下降,CLSI中万古霉素折点新标准,Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 16th Informational Supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA, 2006.,金葡菌对万古霉素MIC增加，hVISA占有比例越来越大,Tenover FC,et al. Clin Infect Dis. 2007 May 1;44(9):1208-15,hVISA脓毒血症导致治疗越来越困难,Charles PG, et al. Clin Infect Dis. 2004 Feb 1;38(3):448-51,一项对53例MRSA脓毒血症患者研究，比较万古霉素治疗hVISA及VS-MRSA临床疗效的结果,*hVISA：异质性万古霉素中介金葡菌,万古霉素治疗原发病灶成功率低,治疗成功率(%),Moise,DeRyke,ClinEval,lIT,Wunderink,N=35,N=42,N=18,N=20,N=54,Fagon,万古霉素治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎成功率低,Wunderink RG.Sem Respir Criti Care Med.2006;27:92-103,如何提高万古霉素治疗成功率？,国外专家指出1,2：增加万古霉素剂量临床实践证明药物疗效，即药理效应的强弱与血药浓度密切有关万古霉素治疗剂量下可因血药浓度过高而发生毒性反应 ，加大剂量肾毒性发生率更高持续滴注万古霉素,1.Nathwani D et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4. 2.汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,增加万古霉素剂量不能改善临床疗效,大剂量万古霉素治疗医院获得性MRSA感染， MIC=2ug/mL仍导致高治疗失败率,Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144.,一项单中心、前瞻性研究，对95例罹患医院MRSA感染的住院或住护理院的老年患者静脉滴注万古霉素，对临床疗效、死亡率、肾毒性进行评价,*到达目标：万古霉素血浆谷浓度达到15-20g/mL；治疗反应：患者发热、白细胞增多症状部分或完全缓解,毒性反应限制万古霉素的使用,*谷浓度：体内药物的最低浓度,1.Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144.2.Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.,一项自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者参加评价万古霉素剂量与治疗结果关系的前瞻性、队列研究,万古霉素谷浓度* 15 g/mL,疗程超过14天2,治疗医院获得性MRSA感染1,肾毒副反应发生率(%),11/63,持续滴注万古霉素不能降低治疗失败率,Wysocki M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:2460-7,与间断给药方式相比，持续滴注万古霉素治疗失败率相当,一项前瞻性、随机、多中心研究，比较万古霉素(间断给药与持续给药)治疗119例MRS感染危急患者(脓毒血症感染35、肺炎45) 的临床疗效、安全性、药动学及经济学结果,万古霉素治疗脓毒血症渐渐过时,MRSA对万古霉素的MIC值高漂，导致万古霉素治疗脓毒血症失败率增高万古霉素对金葡菌敏感性下降，出现hVISA，VRSA，导致治疗脓毒血症日益困难增加剂量和持续滴注等方式并未改善万古霉素临床有效率，且毒副反应增加,ICU脓毒血症流行病学现状、起源及其危害ICU脓毒血症治疗指导原则万古霉素治疗脓毒血症失败因素分析斯沃治疗ICU脓毒血症全新选择,内容提要,斯沃治疗ICU脓毒血症全新选择,斯沃对G+菌(MRSA/VRE)抗菌活性更稳定，具有良好的药代动力学优势斯沃治疗MRSA、VRE脓毒血症疗效卓越与万古霉素比较，斯沃治疗脓毒血症原发病灶临床疗效更佳斯沃具有良好的安全性,斯沃对G+菌具有良好的抗菌活性,*ZAAPS:Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum一项来自于全球16个国家，在2004年对共计4098例革兰阳性分离菌株对各种药物的细菌耐药性进行的的监测结果一项来自于全球16个国家，在2005年对共计4209例革兰阳性分离菌株对各种药物的细菌耐药性进行的的监测结果一项来自于全球16个国家，在2006年对共计4216例革兰阳性分离菌株对各种药物的细菌耐药性进行的的监测结果,1. Jones RN et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87；2. Ross JE et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:295-3013. Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 ;59:199-209；,斯沃对MRSA的MIC值更为稳定,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,抗菌药物的PK/PD分类,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,斯沃T/MIC 82时临床疗效卓越,Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23,治疗感染时，斯沃 T/MIC 82时，起效更快，细菌清除率更高,AUC/MIC,细菌根除率(%）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,20,30,10,T/MIC82.1(n=44),T/MIC82.1(n=25),P=0.0067,97.5%MRSA对斯沃的MIC值1mg/L,百分比(%),斯沃对MRSA的MIC值,(mg/L),1.Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect. 2008;14:116-232.斯沃国外说明书,一项采用蒙特卡罗模拟法，测量采用不同剂量及给药方法时，利奈唑胺、替考拉宁及万古霉素对119株金黄色葡萄球菌和82株凝固酶阴性葡萄球菌的药效学暴露数据，如药时曲线下面积与MIC比值(AUC/MIC)。分离菌株来自于2003年-2005年巴西某医院1,斯沃药物敏感性判定标准2,斯沃在血浆中浓度远高于对MRSA的MIC90值,Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6,斯沃对MRSA的MIC =1ug/mL,另外一项研究显示：AUC/MIC为斯沃最佳PK/PD评价参数,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,AUC/MIC为斯沃最佳PK/PD评价参数,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,斯沃AUC24/MIC100临床疗效卓越,Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23,治疗感染时，斯沃 AUC24/MIC 100时，临床疗效更佳卓越,AUC/MIC,临床治愈率(%）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,100,1000,10,斯沃AUC24/MIC100细菌清除率高,Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23,斯沃AUC24/MIC100细菌清除率高,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,斯沃 AUC24/MIC 100时，细菌清除率高达75以上,一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学，用法用量：斯沃600mg iv q12h；替考拉宁安慰剂400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h；替考拉宁400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h,*CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌,斯沃AUC24/MIC100起效更快,Rayner CR et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411-23,治疗感染时，斯沃 AUC24/MIC 100时，起效更快，细菌清除率更高,AUC/MIC,细菌根除率(%）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,20,30,10,AUC/MIC105(n=40),AUC/MIC105(n=29),P=0.0180,斯沃在血浆中具有较高的AUC值,Boselli E et al. Crit Care Med. 2005 Jul;33(7):1529-33,一项由16例危急呼吸机相关肺炎患者参加的前瞻性、开放性研究单中心研究，静脉滴注斯沃600mg Bid，治疗2天后，利用高效液相色谱法对达到稳态的利奈唑胺在ELF中浓度进行检测。,多次静脉滴注斯沃600mg bid后药代动力学结果显示,斯沃在各种人群中具有较高的AUC值,Meagher AK et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:548-53,一项对318例成年患者使用斯沃(静脉或口服)治疗后测定斯沃在患者体内药代动力学数据,斯沃AUC24/MIC均能达到目标范围,Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect. 2008;14:116-23,斯沃600mg q12h iv,AUC24220.2mgh L,一项采用蒙特卡罗模拟法，测量采用不同剂量及给药方法时，利奈唑胺、替考拉宁及万古霉素对119株金黄色葡萄球菌和82株凝固酶阴性葡萄球菌的药效学暴露数据，如药时曲线下面积与MIC比值(AUC/MIC)。分离菌株来自于2003年-2005年巴西某医院,100,斯沃治疗脓毒血症疗效卓越,回顾性分析自斯沃上市后的临床研究,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66,斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析,斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向对照组,专家指出：斯沃治疗脓毒血症临床疗效显著优于对照组斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组,OR*,OR(95可信区间),*OR：比值比，相应效应指标，即试验治疗与对照治疗优劣比较,斯沃治疗脓毒血症临床疗效显著优于对照组,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P0.02,OR,OR(95可信区间),斯沃治疗脓毒血症临床疗效显著优于对照组,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,有效率(),San pedro et al,Cepeda et al,Wilcox et al,Kaplan et al,Stevens et al,合计,治疗MRSA脓毒血症疗效评价,斯沃VS万古霉素,Shorr AF.et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:923-9,斯沃治疗金葡菌脓毒血症研究说明,Shorr于2005年发表在JAC杂志上关于斯沃治疗金葡菌脓毒血症疗效的研究五项随机、双盲、多中心、前瞻性研究的回顾性分析，比较斯沃和万古霉素治疗144例金葡菌脓毒血症患者的临床疗效，其中为70为继发金葡菌脓毒血症感染所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h，治疗7-28天，同时联合应用氨曲南,Shorr AF.et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:923-9,斯沃治疗金葡菌脓毒血症临床疗效,0. 01,1.0,220.62,Rubinstein et al,4.00(0.27-60.32),Wunderink et al,1.25(0.19-8.44),Weigelt et al,5.00(0.11-220.62),Stevens et al,1.33(0.40-4.44),Stevens et al,0.28(0.04-1.88),合计,1.16(0.50-2.65),偏向斯沃,偏向万古霉素,Shorr AF.et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:923-9,OR,OR(95可信区间),斯沃治疗MRSA脓毒血症临床疗效卓越,百分比(%),(14/25),(13/28),(41/59),(41/56),(52/70),临床疗效,细菌清除率,生存率,(55/74),Shorr AF.et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:923-9,治疗VRE感染脓毒血症,斯沃说明书,斯沃治疗VRE感染临床疗效卓越,*其它：包括原发感染：肝脓肿、胆道脓肿、胆囊坏死、肠周脓肿、胰腺炎和导管相关性感染,一项随机、多中心、双盲对照性研究，比较高剂量与低剂量斯沃治疗明确或疑似耐万古霉素肠球菌感染患者的临床疗效用法：高剂量斯沃(600mg q12h，po/iv)或低剂量斯沃(200mg q12h，po/iv)，治疗7-28天，同时联合氨曲南或氨基苷类抗生素,斯沃说明书,基线已确定VRE感染的ITT成年患者，在治愈情况检测随访时的治愈率,斯沃治疗引起ICU中脓毒血症的原发病灶疗效卓越,与万古霉素相比：斯沃治疗肺部感染临床疗效更加卓越斯沃治疗外科伤口感染临床疗效更加卓越,MRSA肺部感染,斯沃VS万古霉素,斯沃治疗医院获得性肺炎研究说明,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究两项随机、双盲、前瞻性研究的回顾性分析，比较斯沃和万古霉素治疗1019例疑诊革兰阳性球菌院内肺炎患者的临床疗效，其中包括339例确诊金葡菌肺炎和160例确诊MRSA肺炎患者。所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素*1g q12h，治疗7-21天，同时联合应用氨曲南治疗结束时及治疗结束后1228天进行临床疗效评价,*肾功能不全的患者，万古霉素需要调整剂量,患者分组情况：,*NP：院内肺炎,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治疗院内MRSA肺炎：生存率显著高于万古霉素,P = 0.21,患者生存率(%),P = 0.13,(424/524),(385/495),(131/168),(121/171),(54/85),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(60/75),P = 0.03,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),诊断后天数,(54/85),(60/75),斯沃治疗院内MRSA肺炎:临床治愈率显著优于万古霉素,Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃治疗MRSA院内肺炎，临床治愈率较万古霉素提高23.5%,斯沃治疗呼吸机相关肺炎研究说明,Kollef于2004年发表在Intensive Care Med杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究两项随机、双盲、前瞻性研究的回顾性分析，比较斯沃和万古霉素治疗544例疑诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎患者的临床疗效;其中包括264例确诊革兰阳性菌所致呼吸机相关肺炎和91例MRSA所致呼吸机相关肺炎所有患者均接受斯沃600mg q12h或万古霉素1g q12h治疗 7-21天，联合应用氨曲南治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,患者分组情况：,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA所致VAP临床治愈率显著优于万古霉素,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,与万古霉素组比较，斯沃治疗组的临床治愈率提高41%,万古霉素,P = 0.07,P = 0.02,P = 0.06,(n = 434),(n = 214),(n = 179),(n = 70),P