抗反转录病毒药物的毒副作用

2017/12/14,1,抗反转录病毒药物的毒副作用,2017/12/14,2,学习目标,解释抗病毒药物常见的毒副作用的表现与处理原则了解中国免费抗病毒药物常见不良反应,2017/12/14,3,HAART药物研究概况,我国有的药物,2017/12/14,4,抗病毒药物种类,各类药物的特点？,2017/12/14,5,我国免费抗病毒治疗药物,2017/12/14,6,2017/12/14,7,各种抗病毒治疗方案效果,疾病进展到AIDS/死亡,单药,双药,未治疗,三联,病人疾病进展%,2017/12/14,8,抗病毒治疗方案,2017/12/14,9,一线抗病毒治疗方案（2011版）,AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。 对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,2017/12/14,10,ARV药物毒副作用的分类,即刻威胁生命的毒副作用潜在的 致命性毒副作用急性或短暂副作用在开始治疗的 前几个月内 可以影响抗病毒治疗的 依从性 慢性或长期副作用治疗过程中的 任何阶段都可发生在长期接受治疗的患者中容易出现也可影响抗病毒治疗的 依从性,2017/12/14,11,ARV药物常见不良反应,2017/12/14,12,ARV药物常见不良反应,开始ART,所有ARV：胃肠道反应皮疹和肝损害：NNRTIs, ABC, 部分PIs,6个月,18个月,12个月,线粒体毒性：NRTIs代谢性疾病： PIs,肾小管功能障碍(TDF),1个月,贫血/中性粒细胞减少症(AZT),2017/12/14,13,ARV药物即刻威胁生命的毒副作用,超敏反应 胰腺炎乳酸酸中毒 HIV相关的神经肌肉乏力 糖尿病酮症酸中毒 暴发性肝炎 Stevens-Johnson 综合症 抑郁症,2017/12/14,14,胃肠道反应,2017/12/14,15,肝毒性,黄疸,2017/12/14,16,肝脏毒性,2017/12/14,17,肝毒性处理原则,2017/12/14,18,NRTIs的严重毒副作用,乳酸酸中毒/脂肪肝脂肪萎缩,贫血, 白细胞减少zidovudine (AZT)胰腺炎 didanosine (ddI)神经病变didanosine (ddI)stavudine (d4T)超敏反应abacavir (ABC)肾毒性tenofovir DF (TDF)胃肠反应zidovudine (AZT)didanosine (ddI),*d4T AZT (ddI?),2017/12/14,19,高乳酸血症和乳酸酸中毒,对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0 mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症 当血乳酸 5 mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸 10 mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒，同时还可能伴有PH 7.35若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危险,2017/12/14,20,乳酸酸中毒,常见症状：腹部疼痛/胀气，恶心呕吐, 缺乏食欲，体重减轻呼吸困难疲倦，虚弱诊断：乳酸 5mmol/L 伴随 pH 40岁AIDS 3 年CD4+ 最低 100 或CD4+% 最低 15%白种人服用d4T、AZT（d4T更常见）或 PI,2017/12/14,31,ACTG 384: 应用NRTI后，四肢脂肪的变化,Week 01632486480,20%,10%,基线,-10%,-20%,Dube M, et al. 4th Conf on ADR and Lipodystrophy, 2002, #27,2017/12/14,32,GS 903 Study:脂肪代谢异常发生率,% Patients with Selected Toxicities,TDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFV,Week 48,Week 96,Week 144,+ Investigator-defined* p value 250的女性患者 (危险性增加12倍)CD4 400的男性患者 (危险性增加3倍)前6周危险性最大 (持续到18周)非特异性症状,：乏力，不适,厌食，恶心, 黄疸监测在2周和4周时检测转氨酶,以后定期检测 出现皮疹时注意检测转氨酶在皮疹消失以前不要增加NVP的剂量,2017/12/14,42,EFV毒性:神经精神副作用,头晕，多梦, 失眠，注意力不及集中处理: 进行治疗前咨询,安慰苯二氮短程治疗长期用药时需换药 (e.g. 2-3 weeks)抑郁,幻觉, 精神失常处理 ：调整药物Efavirenz 52% 出现上述表现。,2017/12/14,43,PI的严重毒副作用,PI的副作用胰岛素抵抗 高糖血症和糖尿病血脂异常脂肪重新分布 (?)肝毒性胃肠道反应,肾结石和肾毒性IDV干燥病, 秃头病, 甲沟炎IDV皮疹 间接胆红素升高骨异常,2017/12/14,44,新陈代谢障碍,2017/12/14,45,新陈代谢障碍,脂肪分布改变：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病,2017/12/14,46,可单独出现，也可重叠出现,2017/12/14,47,PI类药物对血脂的影响,所有的PI（除ATV）均引起 LDL、TC及TG升高ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同时引起HDL升高LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高,2017/12/14,48,NRTIs药物对血脂的影响,D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高潜在的高脂血症 D4TAZTABCTDF,2017/12/14,49,NNRTIs药物对血脂的影响,EFV和NVP（引起血脂升高的程度相对较小）主要引起LDL及TC升高，TG轻度升高，HDL升高NNRTIs中的奈韦拉平对HDL的影响与蛋白酶抑制剂相似。可引起TG水平的升高（200mgdl），但不会引起HDL的降低和LDL的升高,2017/12/14,50,血脂异常的处理,生活方式的改变：节食、锻炼和（或）戒烟换用不易引起血脂异常的抗病毒药物降脂治疗低密度脂蛋白胆固醇高于临界值或甘油三酯200-500mg/dL伴有非高密度脂蛋白胆固醇升高：他汀类（普伐他汀或阿托伐他汀）甘油三酯500mg/dL：贝特类（非诺贝特或吉非贝齐）,2017/12/14,51,HAART 与心肌梗死的相关性,2001统计：HAART对心梗的危险性很大; 随着降脂治疗而逐渐降低NNRTI与心梗危险性增加无直接关系 改变NRTI 用量并不能影响危险性HAART 引起心梗的危险主要是由PIs引起的,RR of MI by ART Exposure,RR of MI,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,HAART,PI*,NNRTI,*Adjusted for NNRTI exposure.Adjusted for PI exposure.,2017/12/14,52,骨质异常,PIs和NRTIs可引起，较罕见。TDF使用后是否会增加这部分患者？,2017/12/14,53,二线治疗方案（2011版）,2017/12/14,54,二线药物不良反应 - TDF/ABC,2017/12/14,55,二线药物不良反应 - ddI/LPV/r,2017/12/14,56,药物毒性导致更换治疗方案,2017/12/14,57,严重药物毒性导致退出治疗,一般原则：同时停止,半衰期不同：半衰期长的药物提前停止,2017/12/14,58,儿童一线药物常见毒性与药物更换,更换为,2017/12/14,59,抗结核药物和抗病毒药物：药物相互作用与毒性重叠,恶心,肝炎,外周神经病,皮疹,利福平药效增强,NNRTIs/PIs药效降低,2017/12/14,60,TB/HIV治疗,疾病进展,药物毒性,耐药,服药负荷,预约门诊, IRIS,TB/HIV治疗对依从性的影响, ITECH,2017/12/14,61,HIV/HCV治疗注意事项,2017/12/14,62,简单总结,2017/12/14,63,NRTIs 常见不良反应 (1),d4T,AZT,3TC,2017/12/14,64,NRTIs 常见不良反应 (2),ddI,ABC,TDF,2017/12/14,65,NNRTIs 常见不良反应,EFV,严重不良反应,轻度不良反应,2017/12/14,66,PIs 常见不良反应,2017/12/14,67,抗逆转录病毒治疗药物的 毒副作用与未经治疗的HIV的并发症相比较而言还是微不足道的！,2017/12/14,68,抗病毒药物不良反应处理策略,2017/12/14,69,抗病毒药物常见监测指标,2017/12/14,70,病例分析 1,2017/12/14,71,病人，女，26岁，HIV+，CD4为360，HBV阳性，开始抗病毒治疗方案为d4T+3TC+NVP。治疗后病人开始好转，但是6周后，病人出现食欲下降，体重下降，疲倦。全身疲倦，恶心呕吐，肌肉酸痛，腹痛，黄疸和发热。检测发现ALT比正常值升高20倍。然后病人出现肝衰竭和昏迷。,2017/12/14,72,问题1,你认为什么导致了病人出现上述症状?,2017/12/14,73,问题1,你认为什么导致了病人出现上述症状? 病人出现了NVP导致的超敏反应和肝损伤。,2017/12/14,74,问题2,使得病人出现上述症状的危险因素有哪些?,2017/12/14,75,问题2,使得病人出现上述症状的危险因素有哪些? 1） 治疗前CD4 250 2） 女性 3） 合并感染HBV,2017/12/14,76,问题3,你将如何处理上述情况 ?,2017/12/14,77,问题3,你将如何处理上述情况 ? 1） 停止所有抗病毒药物，包括NVP (对于HBV合并感染病人，停止3TC/TDF要小心HBV反弹)； 2） 若可能，停止其他所有肝毒性药物, 排除导致肝炎的，其他原因，提供支持治疗； 3） 不要再次使用NVP,2017/12/14,78,病例分析 2,2017/12/14,79,25岁，女，正在进行标准的抗结核治疗，准备开始抗病毒治疗AZT+3TC+NVP。,2017/12/14,80,问题1,病人同时进行标准的抗结核治疗与标准一线抗病毒治疗，有什么样的危险?,2017/12/14,81,问题1,病人同时进行标准的抗结核治疗与标准一线抗病毒治疗，有什么样的危险? 利福平与NVP合用，肝毒性增加，出现药物性肝炎的危险增加。利福平可使得NVP血药浓度下降25-50%，使出现耐药的危险增加。,2017/12/14,82,问题2,病人的抗