肾上腺素受体.ppt

药剂0901 肾上腺素受体 一 去甲肾上腺素素 交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素 Norepinephrine NE 是肾上腺素去掉N 甲基后形成的物质 在化学结构上也属于儿茶酚胺 它既是一种神经递质 主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌 是后者释放的主要递质 也是一种激素 由肾上腺髓质合成和分泌 但含量较少 循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质 1 性质 其重酒石酸盐为白色无臭结晶性粉末 味苦 见光或遇空气易变质 易溶于水 微溶于乙醇 难溶于乙醚 氯仿 2 结构 3 生物合成 主要在神经末稍膨体合成 其前体为酪氨酸 在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴 再经多巴胺脱羧酶催化生成多巴胺 上述步骤在胞浆中进行 多巴胺进入囊泡 再经多巴胺 羟化酶催化 生成NE 4 存储 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合 贮存于囊泡 5 释放 1 胞裂外排 当神经冲动到达神经末梢时 钙离子进入神经末梢 促进囊泡膜与突触前膜融合 随即囊泡相关膜蛋白和突触小体相关蛋白融合 形成裂孔 通过裂孔将囊泡内容物一并排出至突触间隙 其中递质NA与其受体结合 产生效应 2 量子化释放 每个囊泡中释放的递质量即为一个 量子 当神经冲动达到末梢时 200 300个囊泡 即量子 可同时释放 由于释放递质量子剧增 可引发动作电位而产生效应 6 消除 1 摄取1 75 95 为储存型 进入囊泡贮存 以供再次释放 胞质内部分未进入囊泡的NE被单胺氧化酶 MAO 代谢 2 摄取2为代谢型 被非神经组织如心肌 平滑肌等摄取 经氧位甲基转移酶 COMT 和MAO代谢 3 尚有少部分NE释放后从突触间隙扩散到血液中 被肝肾等组织的COMT降解 二 肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体 它是能被儿茶酚胺类肾上腺素和去甲肾上腺素激活的G蛋白偶联受体 分为 两型 受体又分为 1和 2型受体 受体又分为 1 2 3型受体 1 受体分布 1 血管平滑肌 皮肤 粘膜 部分内脏 瞳孔开大肌 心 肝 2 血管平滑肌 突触前膜 负反馈地抑制突触前膜内NE等递质的释放 脂肪细胞 血小板 肝细胞等 2 受体分布 1 受体主要位于心脏 占心脏 受体总数的80 左右 脂肪组织及肾血管床 血小板 唾液腺和胃肠道 肠系膜动脉 2 平滑肌 骨骼肌和肝脏 突触前膜 正反馈地促进突触前膜内NE等递质的释放 3 脂肪肌肉 肝脏和肥大细胞 子宫 脂肪细胞以及肾脏组织 可能对脂肪分解有调节作用 三 肾上腺素受体激动剂 临床应用 主要用于治疗心血管系统及呼吸系统疾病 根据肾上腺素受体激动剂对 受体和 受体的不同选择可分为 1受体激动剂 临床上用于升高血压和抗休克 受体激动剂 中枢 用于降低血压 1受体激动剂 用于强心和抗休克 2受体激动剂 用于平喘和改善微循环 及防止早产 3受体激动剂 可用于脂肪分解和增加氧耗 1 作用于 1 受体的激动剂苯乙胺类去甲肾上腺素 间羟胺 甲氧明 去氧肾上腺素咪唑衍生物 仍有苯乙胺结构 噻洛唑啉 羟甲唑啉 四氢唑啉 萘甲唑啉作用于 2 受体的激动剂咪唑类 可乐定 阿可乐定 溴莫尼定胍类衍生物 胍法辛 胍那苄甲基多巴 代表药1 重酒石酸去甲肾上腺素 药理作用 激动 受体 对 受体的作用很弱 具很强的血管收缩作用 升压临床应用 静滴治疗休克 代表药2 可乐定 药理作用 它兴奋中枢突触后的 2 受体 使血管舒张 血压下降 产生降压作用临床应用 降压 代表药3 甲基多巴 作用特点 生物前体药物 Bioprecusor 它必须经代谢得 甲基去甲肾上腺素 后者作用于中枢神经系统 产生 2 受体激动活性临床作用 降压 作用温和 持久 脱羧 羟化 2 肾上腺素受体激动剂 肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素 1肾上腺素受体激动剂多巴酚丁胺 2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇克仑特罗 代表药1 异丙肾上腺素 受体激动剂 典型的非选择性 肾上腺素受体激动剂用于治疗支气管哮喘时其 1受体激动活性可刺激心脏 代表药2 多巴酚丁胺 1 受体激动剂 S 异构体是 1 1受体激动剂 R 异构体是 1受体拮抗剂 对 1受体激动活性仅是S 异构体的1 10 因此 应用外消旋体时 其对应体间的 效应相互抵消 主要呈现 1受体激动活性 代表药3 硫酸沙丁胺醇 2 受体激动剂 药理作用 选择性 2受体激动剂 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强10倍以上 且作用持久 用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管 肺气肿患者的支气管痉挛 对心脏 1受体激动作用较弱 3 肾上腺素受体激动剂代表药1 肾上腺素Epinephrine 邻苯二酚结构 仲醇结构 仲胺结构 手性碳 药理作用 肾上腺素是内源性活性物质 激动 受体 能兴奋心脏 收缩血管 松弛支气管平滑肌 临床应用 用于休克 支气管哮喘 心搏骤停的急救 与麻醉药合用以延缓局麻药的扩散及吸收 延长作用时间 并能减少中毒危害 常用剂型 为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液 口服无效 激动剂 收缩血管 升高血压 用于抢救过敏性休克 1 激动剂 兴奋心肌 治疗心脏骤停 2 激动剂 支气管舒张 缓解哮喘 代表药2 麻黄碱Ephedrine 麻黄碱 伪麻黄碱 麻黄碱 伪麻黄碱 1R 2S 1R 2R 1S 2R 1S 2S 有2个手性C 4个异构体 Ephedrine的绝对构型为 1R 2S 药理作用 属于混合作用型药物对 和 受体均有激动作用 血管升压 兴奋心脏 支气管舒张 特点 极性较儿茶酚胺类为小 较易通过血脑屏障进入中枢神经系统 故还具有中枢兴奋作用 临床应用 支气管哮喘 过敏性反应 低血压及具粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗 临床应用 1受体拮抗剂 哌唑嗪类降压可升高HDL 降低LDL 受体拮抗剂 改善微循环治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎 1受体拮抗剂 用于治疗心绞痛 高血压和抗心律不齐 四 肾上腺素受体拮抗剂 1 受体阻断剂 肾上腺素 受体兴奋时 可使皮肤及粘膜的血管收缩 血压升高 当 受体阻断剂选择性的阻断了与血管收缩有关的 受体时 可导致血压下降 按对受体亚型的选择性不同可分为 1 1受体阻断剂 选择性 2 非选择性 受体阻断剂 代表药1 盐酸酚苄明 非选择性 受体阻断剂 临床应用 1 用于周围血管痉挛性疾病 2 用于嗜铬细胞瘤治疗 诊断及术前准备 3 用于前列腺增生引起的非机械性梗阻所致的排尿困难 如昼夜尿频 尿急 尿线细 尿滴沥等症 4 用于休克 5 治疗早泄 代表药2 盐酸哌唑嗪 1受体阻断剂 又名脉宁平 降压嗪 药理作用 第一个 1 受体拮抗剂降低血压 改善心功能 临床应用 治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭 2 1受体拮抗剂 药理作用 降低血压 减慢心率 降低心肌耗氧量 临床应用 广泛用于对心绞痛 心肌梗死 高血压 心律失常等心血管疾病的治疗 比索洛尔 特异性最高的 1 受体阻断剂之一 为强效 长效 1 受体阻断剂 软药 特点 用软药原理设计 分子中含有易代谢结构 甲酯 作用迅速短暂 半衰期仅为8分钟 适用于室性心律失常和急性心肌局部缺血的紧急治疗 一旦发现不良反应 停药后可立即消失 几乎无副作用 软药 softdrug 是指一类本身有治疗作用或有生物活性的化学实体 当在体内作用后 经预料的和可控制的代谢作用 转变成为无活性和无毒性的化合物 出于临床需要 利用软药设计原理 进一步研究发展了一类超短效 受体阻断剂 艾司洛尔就是其中典型药物之一 而且 这种代谢作用