复旦大学生化糖原异生

糖元异生(Gluconeogenesis),糖元异生(Gluconeogenesis),肝脏、肾脏及肠上皮细胞中，甘油、乳酸和一些氨基酸等非糖物质转变为糖元或葡萄糖的过程。中心点是能转变为丙酮酸的物质如何逆着酵解途径回到Glc的问题，即如何解决酵解途径中的三步不可逆反应。,由简单前体合成糖,糖元异生,由非糖物质合成葡萄糖对于哺乳动物绝对必需，因脑、神经系统、红细胞、睾丸、肾上腺髓质、胚胎组织等首选血糖作为它们几乎唯一的或主要的燃料分子。人脑每天需要超过120 g 的葡萄糖氧化供能。糖元异生发生于所有动物、植物、真菌和微生物，过程相似。,糖元异生（续）,哺乳动物糖元异生的前体物质主要有乳酸、丙酮酸、甘油和一些氨基酸。高等动物糖元异生绝大多数发生于肝脏，极少部分发生于肾上腺皮质。 植物种子萌发时，种子中贮存的甘油三酯和蛋白质通过糖异生转变为蔗糖运送到生长的植物，葡萄糖及其衍生物是植物细胞壁、核苷酸、辅酶及其他重要代谢物的合成前体。 许多微生物可以生长在简单有机物如乙酸、乳酸、丙酸等条件下，通过糖异生把它们转变为葡萄糖。,糖元异生简图,异生与酵解,哺乳动物糖异生主要发生于肝脏，异生过程“似乎”是酵解过程的逆转反应，两者都发生于胞质，必需有相互和协作的调节。但过程也不是独特的，因为两者享有几步共同的反应步骤，十步反应的七步酶促反应是酵解过程的逆反应。酵解过程的三步不可逆反应不能被用于异生，必需有不同的酶催化反应来逾越这三步不可逆反应。,糖酵解和糖元异生是“相反”的过程,酵解的三步不可逆反应,1. Glucose+ATPG-6-P+ADP 2. F-6-P+ATP F-1,6-dip+ADP3. PEP+ADP Pyruvate+ATP,己糖激酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶,从丙酮酸到PEP,不能通过酵解的逆反应实现，需胞质和线粒体酶的共同完成。1、丙酮酸进入线粒体，在丙酮酸羧化酶的作用下生成草酰乙酸；2、草酰乙酸不能过线粒体内膜，在苹果酸脱氢酶作用下生成苹果酸；3、苹果酸回到胞质，在苹果酸脱氢酶作用下转变回草酰乙酸；4、草酰乙酸在PEP羧激酶作用下生成PEP。,Py到PEP,线粒体,胞质,Py生成PEP,线粒体,丙酮酸羧化酶,胞质,PEP羧激酶,丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸,生物素与CO2,丙酮酸开始的糖异生反应过程,糖酵解与糖元异生的酶不同,Enzymatic differences between glycolysis and gluconeogenesis,丙酮酸生成和异生为糖的能量关系,糖异生的生理意义,维持血糖浓度补充肝糖原调节酸碱平衡,糖元异生的前体物质,1) 凡可生成Py的物质，包括TCA中间物，但乙酰CoA动物体不作为糖异生的前体；2) 大多氨基酸是生糖氨基酸，如Ala, Glu, Asp, Ser, Cys, Gly, Arg, His, Thr, Pro, Gln, Asn, Met, Val等，分别代谢为丙酮酸、草酰乙酸、-酮戊二酸等进入糖异生；3) 肌肉剧烈运动产生的大量乳酸；4) 反刍动物分解纤维素产生的乙酸、丙酸、丁酸等；5) 奇数脂肪酸分解产生的琥珀酰CoA等。,生糖氨基酸及进入糖元异生的部位,偶数碳脂肪酸及代谢为乙酰-CoA的氨基酸等人体不能生糖,糖原异生的调节,1、ATP/AMP、ADP的调节2、Acetyl CoA的调节3、Glucagon、Adrenaline及Glucocorticoid4、Insulin,丙酮酸异生糖和脱羧氧化受到乙酰CoA的调节,种子贮存的油脂在萌发时转化为蔗糖,萌发种子中甘油三酯的甘油被转变为蔗糖,“无效循环”Futile Cycle,生物组织内由两个不同的酶催化两个相反的代谢途径，反应的一个方向需要高能化合物如ATP参与，而另一方向则自动进行，这样循环的结果只是ATP被水解了，而反应物并无变化，这种循环被称为“无效循环”（Futile cycle) (substrate cycles )。 肝脏中有酵解和异生的完整酶系，可能存在种无效循环。意义：产生热能、扩大代谢的调控。,葡萄糖代谢的无效循环底物循环,“无效”循环（Futile Cycle）,磷酸戊糖途径Pentose Phosphate Pathway（PPP）,己糖单磷酸途径(Hexose Monophosphate Pathway)戊糖(磷酸)支路(pentose phosphate shunt)磷酸己糖支路(Hexose Monophosphate shunt)磷酸己糖旁路(Phosphohexose bypass)磷酸葡萄糖酸途径(phosphogluconate pathway),磷酸戊糖支路 (PPP),Racker(1954)、Gunsalus(1955)发现，组织中添加酵解抑制剂，Glc仍可被消耗，即Glc还有其他的代谢支路。整个途径分为两个阶段: 氧化阶段：Glc经脱氢、脱羧变为磷酸戊糖 非氧化阶段：戊糖经几种不同碳数的糖的转化，最终重新合成己糖。两个关键酶催化其中的反应，即转羟乙醛基转酮酶transketolase和转二羟丙酮基转醛酶transaldolase。,可以分为两个阶段：氧化及非氧化,戊糖磷酸支路的氧化反应,氧化阶段的反应,Regulatory enzyme,The enzyme is highly specific for NADP+，the Km for NAD+ is 1000 greater than for NADP+.,G0= -0.42 kJ/mol,戊糖磷酸支路的非氧化反应,戊糖磷酸支路的碳架转变,HMP提供大量还原性CoII NADPH,HMP的碳数变化,HMP的两个关键酶,转酮酶或转羟乙醛基酶,转醛酶或转二羟丙酮基酶,转醛酶的作用,转酮酶的作用,5-P-核酮糖生成5-P-核糖,磷酸戊糖途径的调节,主要由NADPH/ NADP+ 的比例来调节关键酶的活性。 NADP+ NADPHH+ （） （） 6-磷酸葡萄糖脱氢酶,HMP途径的意义,1）产生大量NADPH，为生物合成提供还原力，如脂肪酸合成、固醇合成； 2）产生磷酸戊糖，参与核酸代谢； 3）NADPH使红细胞内GSSGGSH, 对维持红细胞的还原性重要； 4）非线粒体氧化体系中有重要作用； 5) 植物光合作用CO2合成Glc的部分反应途径。,需要NADPH的代谢途径,糖醛酸途径（Glucuronic Acid Pathway,Uronic Acid Pathway）,由G-6-P或G-1-P开始，经UDP-glucuronic acid的代谢途径。1）G-6-P转化为UDPG，再由NAD连接的脱氢酶催化，氧化为UDP-GlcUA；2）抗坏血酸的合成；3）UDP-GlcUA生成UDP-Iduronate;4）UDP-GlcUA与药物或异物作用，生成水溶性加成物由尿中排出；5）GlcUA经脱氢、脱羧等生成(磷酸)木酮糖与HMP相联。,糖醛酸途径,糖醛酸途径续,糖醛酸途径,糖醛酸途径续,糖醛酸途径的意义,1）肝脏中糖醛酸与药物或含-OH,-COOH,-NH2,-SH等异物结合，随尿、胆汁排出而解毒；2）UDP-uronic acid 是糖醛酸基供体，可形成许多有重要功能的粘多糖；3）可转化为抗坏血酸（Vit C），人及其他灵长类不能合成；4) 形成木酮糖与HMP相联系。,糖代谢紊乱(Metabolic Block),两个主要原因可导致糖代谢的紊乱：代谢酶的先天性缺陷；调节作用的失调。,高血糖、低血糖及尿糖,（一）低血糖(hypoglycemia) 空腹血糖浓度 3.89 mmol/L（二）高血糖(hyperglycemia) 空腹血糖浓度 7.22 mmol/L（三）糖尿(glucosuria) 空腹血糖浓度8.89 mmol/L,肾糖阈,低血糖：空腹血糖3.89 mmol/L【70 mg/dL】症状：头晕、心悸、出冷汗等 严重引起脑昏迷原因: 1、饥饿或不能进食 2、胰岛素分泌过多 3、严重肝疾患 4、内分泌异常,低血糖(Hypoglycemia),低血糖（Hypoglycemia）,生理性低血糖： 妊娠期哺乳期饥饿及长期剧烈运动后。 病理性低血糖： 胰岛细胞增生严重肝病对抗胰岛素的激素分泌不足过量胰岛素治疗等。,高血糖及糖尿 Hyperglycemia and Glucosuria,高血糖：空腹血糖 7.22 mmol/L 130 mg/dL糖 尿：血糖浓度 8.89 mmol/L 160 mg/dL,饮食性糖尿、情感性糖尿、肾性糖尿,高血糖（Hyperglycemia）,生理性高血糖： 餐后，短时运动后，精神紧张时。 注射葡萄糖或肾上腺素后。病理性高血糖： 糖尿病（diabetes mellitus）：型，型 甲亢垂体前叶嗜酸性细胞腺瘤肾上腺皮质功能亢进症 嗜铬细胞瘤垂体前叶嗜碱性细胞机能亢进等。,糖尿病(Diabetes mellitus),Insulin缺乏、胰岛素受体异常或胰岛素信号通路异常，不能对抗由肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素等引起的血糖升高作用，产生高血糖(hyperglycemia)和糖尿。病人的代谢发生障碍，机体供能不足，表现出典型的多饮、多食、多尿及体重减少的“三多一少”症状。严重时还伴随酮血症（ketonemia）及酸中毒(acidosis)。,糖尿病：持续性高血糖和糖尿类型：胰岛素依赖型（型）(IDDM) 非胰岛素依赖型（型）(NIDDM)病因: 胰岛素缺乏 受体数目减少 受体与胰岛素的亲和力降低,糖尿病,糖尿病的危害：,是非意外性截肢的最常见原因,症状：多食、多饮、多尿、体重减少(三多一少),酮症酸中毒,糖尿病并发酮症、酸中毒机理,糖尿病未得到控制 脂肪代谢紊乱 大量脂肪酸在肝内转变为酮体（乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮） 肝内生酮超过肝外利用能力 酮体在血中积聚，即“酮血症”； 过多酮体随尿排出，“酮尿症”； 部分丙酮呼出体外“烂苹果味”。 乙酰乙酸和-羟丁酸为酸性物质， 血中过多积聚时，血液pH（酮症酸中毒）。,感染肥胖体力活动减少妊娠遗传环境因素,糖尿病的诱发因素,糖尿病并发症,急性并发症 糖尿病酮症酸中毒（DKA) 高渗性非酮症糖尿病昏迷 感染（皮肤，肺结核，尿路感染，真菌感染）慢性并发症 大血管病变（动脉粥样硬化） 微血管病变（肾病，视网膜，心肌病变） 神经病变 眼的其它病变（白内障，青光眼，黄斑病） 糖尿病足 糖尿病皮肤病变,糖尿病合并症,糖尿病的代谢紊乱,糖尿病的代谢酶障碍,糖尿病的用药 I,一、可选用的西药1胰岛素：用于型糖尿病。2双胍类降糖药：(1)苯乙双服(降糖灵)：本品常与格列齐特等磺酰服类口服降糖药合用，但剂量应根据病情作适当调整。(2)二甲双胍(降糖片) 。3磺脲类降糖药：(1)格列齐特(达美康，甲磺毗腮) (2)格列喹酮(糖适平) (3)格列本脲(优降糖)：(4)格列吡嗪(美毗达)：4拜糖平,糖尿病的用药 II,二、可选用的中成药1肺肾阴虚型(1)六味地黄丸 (2)麦味地黄丸(口服液) (3)糖尿灵片 (4)消渴灵片 (5)增液冲剂 (6)益肾消渴胶囊2气阴不足型(1)玉泉片 (2)降糖丹 (3)养阴降糖片 (4)消渴平片 (5)糖尿乐胶囊 (6)降糖舒胶囊 (7)消渴丸 (8)降糖甲片 (9)玉液冲剂3阴阳两虚型(1)桂附地黄丸 (2)济生肾气丸(3)龟鹿二胶丸 (4)下消丸,半乳糖血症（Galactosemia）,患者先天缺乏半乳糖激酶(Galactose kinase)或UDPG-半乳糖磷酸尿苷酰转移酶(Galactose 1-phosphate uridyl transferase)，不能把Gal或Gal-1-P转化为UDPGal，Gal不能进入EMP，血中Gal增多，引起半乳糖血，严重时导致半乳糖尿，患儿生长迟缓、喝奶后呕吐、腹泻、肝肿大、黄疸、智力迟钝，继续摄入Gal会中毒死亡。,半乳糖血症（Galactosemia）,己糖激酶(hexokinase)缺乏,红细胞中，Glc磷酸化受影响，糖进入EMP途径减少，EMP途径的中间产物减少，2, 3-diphosphate glycerate (2, 3-二磷酸甘油酸）缺少，Hb对O2的亲和力异常高，组织获得O2的机会少，引起组织缺氧。,2, 3-二磷酸甘油酸,红细胞中，2，3-二磷酸甘油酸的重要作用是调节血红蛋白的携带O2功能。 成熟红细胞糖酵解与其他细胞不同之处是2, 3-DPG的生成。糖酵解中间产物中以2，3-DPG的含量最多（动静脉血中2, 3-DPG的含量是3-磷酸甘油酸的177倍和239倍）。这是因为红细胞中存在DPG变位酶和2, 3-DPG磷酸酶。由于2, 3-DPG磷酸酶活性较低，致使2, 3-DPG生成大于分解，使红细胞中2, 3-DPG的含量较高。 红细胞中的2, 3-DPG与血红蛋白结合，使血红蛋白的空间构象稳定，降低血红蛋白对O2的亲合力，促使O2和血红蛋白解离。当血液通过组织时，红细胞中2, 3-DPG的存在就能显著增加O2的释放以供组织需要。,丙酮酸激酶（Py kinase）缺乏,PEP不能生成丙酮酸，EMP产物浓度增高，2, 3-DPG增多，Hb对O2的亲和力非常低；ATP减少，降低Na+.K+-ATPase活性，细胞无法维持正常离子浓度而肿胀、裂解，导致溶血性贫血。临床表现为遗传性非球形细胞溶血性贫血(HNHA)型。,G-6-P dHE缺乏,先天葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏者在给药（磺胺、阿司匹林等氧化性药物）后表现为不耐，数天后产生黄疸、尿变黑、血红素下降。因红细胞中无线粒体，缺乏此酶无法产生NADPH，不能保持红细胞内GSH水平，膜结构破坏，造成溶血、贫血等。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,葡萄糖- 6 - 磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。,产生溶血的机理,G6PD ,NADPH 生成不足,GSH,H2O2 迅速分解,GSH 破坏,过多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基,H