矮小指南解读---301

儿童身材矮小临床指南解读及思考,“矮小”门诊面临问题,如何定义矮小？怎样解释病因（诊断）？如何选择治疗方案？怎样预测助长疗效？如何判断助长疗效？,矮小定义,相似生活环境同种族、性别、 年龄身高（Ht） 正常人群 -2 SD or 第3百分位数,矮小症病因分类,非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟（CDGP）营养不良生长激素缺乏（GHD）垂体发育异常GHD、GHRH缺陷GH受体缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷,颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turner综合征）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病 甲减、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）,矮小病因诊断？,过去-GH缺乏GHD非GHD目前趋势-IGF1缺乏原发性IGF1D继发性IGF1D,60-80%矮小患儿病因不明 ISS,流行病学,ISS,身高符合矮小定义，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS 分类：FSS 与 non-FSS,CDGP,CDGP多见男孩 在14岁人群可达5% 随访3年仅为0.1% 青春期前矮小病因之一（ISS） 小年龄临床诊断CDGP困难,constitutional advancement of growth（CAG）constitutional delay of Growth（CDG）,。,CAG,CDG,Papadimitriou et al. JCEM 2010, 95,IGF1缺乏（IGF1D）,原发性GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1合成障碍IGF1抵抗,继发性GHD下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症,GH和IGF1对机体生长贡献,Efstratiadis et al. Dev Biol 2001,体重W= 野生型 100 %G= GHR KO 52 % I = IGF-I KO 30 %D=IGF-I+GHR KO 17 %,矮小的评价（程度、特点、病因）筛查试验和初步诊断试验评价GH-IGF轴功能基因分析社会心理学评估,如何诊断,如何诊断,病史母孕史（围生期）出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史家族矮小史,体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）指距、坐高、头围靶身高（THt）第二性征检查（Tanner分期）,临床观察生长曲线（Ht）,临床观察GV曲线,实验室常规检查,血、尿Rt、肝肾功能、电解质甲状腺激素检测 血糖、胰岛素 骨骼系统检查 头颅鞍区MRI,GHD病因诊断,血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRI,NEJM, 2002;347(20):1604-11,JCEM 2002, 87(11):5076-84,特殊检查指征,身高 -2SD（或第3百分位数）骨龄 实际年龄 2 岁以上者生长速率 第25百分位 2 岁儿童（ 7 cm/年）4.5岁至青春期儿童（ 5 cm/年）青春期儿童（ 6 cm/年）有内分泌紊乱或畸形综合症者需垂体检查,实验室特殊检查,骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成熟度左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常骨龄与实际年龄相差1岁 落后/超前过多 视为异常,实验室特殊检查,GH-IGF-1轴功能测定： GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值 5g/L（ 完全性GHD） 510g/L （部分性GHD）须两项试验提示异常方能确诊GHDIGF-I和IGFBP-3测定：存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，各实验室应建立参比数据,GH激发试验局限性,非生理性体外动态试验所谓“正常”反应标准? 人为因素存在年龄、性发育依赖性变化结果判定受到检测方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）患者花费、不适、副反应危险性综合分析判断,CLIA与RIA检测GH方法比较,CLIARIA参考线,GHD诊断效率比较（CLIA与RIA）,实验室特殊检查,IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估其他激素检测： 依据临床表现影像学检查：下丘脑、垂体 矮小患儿可进行头颅MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变,是否该做GH激发试验,目前观点：Yes！鉴别GHD与GHI的最佳方法可以评估其他垂体功能决定是否须做MRI反映GH可能疗效需注意不同GH检测方法存在误差,矮身材治疗,矮身材助长疗效取决于其病因生长激素治疗FDA批准适应症1985GHD1993慢性肾衰19961997Turner综合征2000Prader-Willi综合症2001SGA2003ISS,助长治疗的伦理原则,助长治疗应有临床证据支持应注意考虑患儿的自身意愿即使是有效助长治疗也需考虑药物的风险和收益疗程中须持续评价药物有效性和安全性助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童期正常Ht治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通,SGA / IUGR,SGA 成年矮身材 1015% 缺乏出生后追赶生长 在矮小人群占 2030% SGA 成年性疾病 MS、CHD、中风 风险增加,儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治,如何界定SGA,BWt 和（或）BL 第10百分位 第3百分位 -2SD（共识推荐）界定前提精确推算胎龄精确测量：BWt、BL、BHC参考人群范围（判断临界值）,Clayton PE, et al. JCEM 2007;92:804,如何识别生长缺陷, 2 岁 GV Ht SDS,矮小或偏矮,GH治疗SGA时机,大部分SGA生后追赶生长23年后Ht可达THt相称生长曲线范畴强调对SGA儿定期随访观察一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗,GH治疗SGA生长缺陷,注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 U,03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗非GHD 病因不明Ht -2 -3SDPAH -2SDS循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效建议5岁始治 平均疗程 5.3年平均FHt 46cm,rhGH治疗ISS,1. P Cohen, et al. JCEM. First published ahead of print September 9, 2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509 2. Finkelstein BS,et al. Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7.,我国GH治疗ISS指征,非GHD的原因不明者身高 同性别、同年龄儿正常参比值 -2.25SD预测成年身高（PAH）14岁ISS达正常AHt范围内（ - 2SDS）其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因,GH 不良反应,肿瘤风险：白血病 肿瘤复发 .特发性颅内高压（IIH）股骨头滑脱（SCFE）男性乳房发育暂时性甲减血糖增高风险局部反应,总体发生率比过去低（IIHSCFE）TS、器质性GHD、PWS易于发生适应症治疗者不增加肿瘤风险长期IGFBP-3及 IGF-1风险增加疗程中应强调检测血IGF1、IGFBP3推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常,GH 不良反应,GH治疗副反应,ISS患儿GH不良反应与其他适应症一致但发生频率更小目前尚无长期副作用的报道推荐安全性监测集中：肿瘤 代谢异常,GH治疗的替代措施,蛋白合成类固醇：氧雄龙、睾酮rhIGF-IGnRH 类似物芳香酶抑制剂心理咨询,提示： 幼年身高受损严重同样可影响成年身高 应重视监控此类患儿的幼年身高变化,幼年身高受损程度与FHt,CDGP,Horm Res 2007;68:99104,青春期前矮小通常无需治疗严重矮小者可影响终身高可适当干预（小剂量睾酮）,严重矮小 一般矮小,随 访,每3个月随访一次监测 Ht、GV血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰岛素每年检查骨龄 疗程中应观察性发育情况（Tanner）,GHD,Laron综合征,0100,100,正常人,ISS,TS,rhGH敏感性,GH分泌,如何鉴定助长疗效,短期最佳观察指标 Ht SDS GV GVSDS需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱长期观察参数 AH SDS AH SDS-HtSDS0 AH-PAH0 AH-THt,GH疗效评价,GH疗效评价,第一年疗效特征Ht SDS 0.3 0.5 GV 3 cm/年，或 GV SDS 1目标：尽量恢复儿童期的正常Ht根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）,生化特征血IGF-I测定 评价GH疗效、安全性 调节GH剂量依据之一心理学特征改善生活质量，目前尚无监测手段,GH疗效评价,当HV-1SD应被视为“疗效不佳”须重新审视诊断是否正确有无伴发异常治疗方案的依从性如何不确定因素：GH敏感性、IGF1敏感性,如何判断疗效标准（NCGS）,Ron G. Rosenfeld,at al. JCEM 2008; 93,青春期矮小,核心问题青春期增高治疗改善FHt ？,人类线性生长,青春期生长,儿童期生长,婴儿期生长,GH-IGF1+L