立他司特Lifitegrast

立他司特Lifitegrast,立他司特(Lifitegrast)是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂,可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。2016年7月,美国食品药品管理局(FDA)正式批准了5%立他司特滴眼剂(商品名XiidraTM)的申请。立他司特是FDA批准的第一个可以改善和治疗干眼症症状的新药,其他类似药物只有环孢素,在不久的将来其临床应用会更加广泛。业界对其商业前景十分看好，预计年销售额将突破10亿美元，同时将成为艾尔健干眼病药物Restasis(品牌名：丽眼达，通用名：cyclosporine，环孢霉素)的强有力竞争对手。目前国内还没有申报公司，以下就几个方面对该产品做综述。,1. 药物基本信息,2.作用机制,lifitegrast 是一种新型小分子T 细胞抑制剂。通过模拟细胞黏附分子( intercellu-laradhesion molecule，ICAM-1) 与淋巴细胞功能相关抗原( lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1) 相连部位的结构，从而有效阻断两者的结合，进而抑制 T 细胞介导的炎症反应。Murphy 等选取了被诊断患有干燥性角结膜炎的犬进行药物临床有效性的实验，在 1% lifitegrast 溶液、tid 使用28 d 后发现，犬眼部的干燥症状显著改善。在结膜活检的组织学评价中也证实，与研究基线样本相比，犬眼周的 T 细胞炎症明显减少。体外试验结果表明，lifitegrast 还可有效地抑制T 细胞的活化、细胞因子的释放和免疫突触的形成。研究人员准备了 lifitegrast 溶液、环孢素、超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素 B( staphylococcal enter-otoxin B，SEB) 进行实验以有 SEB 的人类单核细胞作为阳性对照，无 SEB 的为阴性对照。结果发现lifitegrast 溶液可抑制 IL-1，IL-2，IL-4，IL-10，IL-17，INF-，TNF-，MIP-1 等细胞因子的释放。,3.市场前景,干眼病(dry eye disease，DED)又名角结膜干燥症(KCS)，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。它是目前最为常见的眼表疾病，主要治疗方法是使用人工泪液。 干眼症还会引起一些并发症，使得病情更加复杂。因其复杂性多样性，还容易误诊为角膜炎结膜炎等病症。干眼症作为一种慢性眼部疾病，并伴随炎症，最终可能导致对眼球表面损伤。在美国，大约有1600万成年人被诊断为干眼症，日本有800万人。在我国，虽无明确的干眼症流行病学调查结果，但基于我国的卫生条件和环境状态，其发病率可能比美国、日本更高。 干眼症是最常见的眼科病症之一，虽然常见，但由于致病因素过多且异常复杂，现今还没有一份确切详细的调查数据能系统的归纳干眼症病学。目前干眼症用药不能治疗病因，只是减轻、缓和症状，很多产品为OTC产品，大多数产品通常含有用来复制自然泪液的高分子聚合物、盐等。 英国Shire制药公司近日宣布，在美国市场推出眼科药物Xiidra(lifitegrast滴眼液)，该药于2016年7月11日获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于干眼病(DED)症状和体征的治疗，这是FDA批准的首个治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原 1(LFA-1) 拮抗剂类新药，同时也是美国市场中唯一一种处方滴眼液，每日使用2次，每次相隔大约12小时。 Xiidra是过去13年里干眼病治疗领域的首个新药，业界对其商业前景十分看好，预计年销售额将突破10亿美元，同时将成为艾尔健干眼病药物Restasis(品牌名：丽眼达，通用名：cyclosporine，环孢霉素)的强有力竞争对手。 目前，Restasis的药物标签描述称，该药能够增加眼睛产生泪液的能力，即该药实际上被定位为一种人工泪液的替代品。而Xiidra标签为干眼病症状和体征的治疗，标签范围更广。另外，尽管2种药物未开展头对头研究，但临床数据显示，Xiidra起效更快，在大约2周就能缓解病情，而Restasis需要6周或更长时间。而在价格方面，Xiidra售价与Restasis一致，大约为5000美元/年，可以预见的是，干眼病治疗市场的激烈对抗将一触即发。 分析师杰夫里预计xiidra销售额为2500万美元（2016）和1亿5200万美元（2017），xiidra销售峰值可达10亿美元。然而，美国的干眼的市场调查显示，xiidra销售额可以扩大三倍至40亿美元，在接下来的十年，xiidra销售峰值可达20亿美元,4. 专利情况,1 Xiidra化合物专利申请 Xiidra化合物专利于2006年以国际专利申请方式，即PCT申请公布(公开号WO2006125119A1)，进入各个国家后，并陆续在美国和欧洲获得授权，专利到期日为2026年5月17日，进入中国的化合物专利正处于实审状态，见表1。,2. Xiidra原研公司国际专利申请,除了上述的基础专利之外，在研发过程中，原研公司分别对其制备方法、晶型、适应症和制剂等方面进行了专利保护。其中晶型专利WO2009139817A2重点保护了Lifitegrast的A、B、C、D、E五种晶型。制备方法专利WO2011050175A1和WO2014018748A1分别保护了在非质子性溶剂和两性溶剂中的酯解方法。适应症专利的权利要求保护了一种治疗糖尿性视网膜病变的方法。,3. Xiidra原研公司在中国