毒理学基础生物转运转化

公共卫生与热带医学学院 毒理学系谢晓利,1,外源化学物在体内的生物转运与生物转化,2,生物转运和生物转化的四个基本过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion）,生物转化,Biotransformation,生物转运,Biotransportation,消除elimination,3,阐明其单独作用或联合作用所致毒效应的机制以及物种差异存在的原因，预测人类暴露化学物后的处置及毒性作用；可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。,研究ADME过程的重要意义,4,第一节 外源化学物在体内的生物转运,一、生物膜（biomembrane）与生物转运（一）生物膜的结构特点磷脂双分子层：决定了脂溶性物质的易透过性。镶嵌蛋白：可作为载体、受体、酶等，或构成特殊通道以帮助水溶性物质透过细胞膜。膜孔：一般为0.3-0.6 nm大小，但在肾小球毛细血管中膜孔可达70 nm大：有利原尿滤过和物质交换。,5,6,隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障。,生物膜的主要功能, 生物膜也是一些外源化学物毒作用的靶。,7,被动转运（passive transport) 1.简单扩散(simple diffusion) 2.滤过（filtration）特殊转运 1.主动转运(active transport) 2.易化扩散 (facilitated diffusion) 3.膜动转运 1）吞噬作用（phagocytosis）和胞饮作用（pinocytosis） 2）胞吐作用（exocytosis）,（二）外源化学物通过生物膜的方式,8,1. 简单扩散（simple diffusion）,不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。对象：脂溶性的非极性分子(CO2和O2等)。,又称为脂溶扩散，是大多数外源化学物通过生物膜的方式。,9,膜两侧存在浓度梯度； 外源化学物有脂溶性； 外源化学物是非解离状态。,简单扩散方式的条件,10,2. 滤过(filtration) 外源性化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。,顺浓度差肾小球和毛细血管的膜孔可以允许分子量325，常常是葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合物），可从胆汁中排出。,27,（三）经肺排泄主要针对于体温下气态存在的物质以及挥发性液体；经简单扩散的方式从肺排出，排除速度与吸收速度成反比。 如乙烯的血-气分布系数很低，排出很快，而氟烷却排泄很缓慢。,（四）经其他途径排泄脑脊液乳汁 简单扩散方式 脂溶性强的DDT，PCBs等 铅也可与钙形成螯合物而从乳汁中排出汗液和唾液毛发和指甲（砷、汞、铅、锰，生物监测指标）,28,29,毒物动力学,用数学模型和速率论的理论来解释外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。 时-量关系为核心，求出动力学参数及与效应的关系。,30,（一）经典毒物动力学的基本概念 毒物在体内的量一般以血浆浓度来代表。1. 速率类型 一级速率过程（First order rate process）：毒物的生物半减期恒定，单位时间内毒物消除量与体存量成正比。（恒比消除） 特点：消除量与体内毒物量成正比；半对数时-量曲线为一直线；T1/2恒定，与染毒剂量无关；多数毒物在体内的过程。,31,经典毒物动力学基本概念,速率类型,32,零级速率过程（Zero order rate process） 化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生的过程。 单位时间内消除毒物的量恒定，与体存量无关（恒量消除）。 其算术时-量关系为一直线，而对数时-量关系为一曲线。 部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过程符合零级速率。,2. 房室模型,一房室模型（One-compartment model）：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现一致的消除过程。,凡是转运和转化速率相似的组织、器官和体液，均可视为同一房室。这样可将整个机体视为一个彼此相连的房室系统。房室模型分为两种，一房室模型与多房室模型。,34,多房室模型（Multi-compartment model)：毒物入血后在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布的过程。 一个中央室，多个 周边室。,35,房室模型：开放式，大多数化学物符合的模型；封闭式，毒物仅在各个房室间转运，不从机体排泄或者代谢转化。,36,(二）房室模型和时-量曲线 1. 一房室模型的时-量曲线,37,2. 二房室模型及时-量曲线,二房室模型的半对数时-量曲线为二项指数衰减曲线。前段曲线下降迅速，反映化学物从中央室向周边室的分布过程，成为分布相或者快相，速率常数为，alpha;后段曲线下降较缓，反映化学物的消除过程，称为消除相或慢相，速率常数为 beta。,中央室：C1 = Ae-t + Be-t周边室：C2 = (e-t - e-t),B，消除相曲线外推至纵轴的截距；得到消除项理论曲线。A，分布相曲线的实测值消除相理论曲线上对应时间点上的计算值，得到的差值，连接起来，得到消除项理论曲线，与纵轴的交叉点为A。,39,（三）基本参数1.表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd)，是指外源化学物在体内的分布容积的重要参数。 只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，因此称为“表观”。,经静脉染毒，一室模型的Vd = X0/C0 (单位：L/kg) Vd越大，表示毒物在体内分布的范围越广。 Vd过大时,提示毒物在体内的大量蓄积。,40,消除速率常数（elimination rate constant,）单位时间内外源性化学物从体内消除的量占体存量的比例。 例如，某毒物的Ke值为0.1/h，表示该毒物每小时约有体存总量的10%被消除。,41,曲线下面积（area under curve,） 化学毒物从血浆中开始出现到完全消失这段时间内，时-量曲线下所覆盖的总面积。表示以某一途径染毒后在一定时间内吸收入血的毒物相对量. 越大，外源性化学物从机体消除越慢。 一房室模型：AUC=C0/Ke; 二房室模型：AUC=A/alpha+B/beta,单位，mg/(L.h),42,.半减期（t 1/2）指外源性化学物血浆浓度下降一半所需时间。一房室模型半减期0.693/Ke 二房室模型 分布相半减期= 0.693/alpha 消除性半减期= 0.693/beta5. 清除率（clearance, Cl） 指单位时间内机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。6. 生物利用度（bioavailability, F)：指毒物吸收率 F = AUC(非静脉注射）/AUC (静脉注射),43,二、 生理毒物动力学模型,优点：多种器官和组织的独特时间-分布过程;包括生理参数改变时毒物的分布过程;比较不同物种的体内动力学过程;使用于复杂的染毒方式。,（一）生理室的构成,室，是体内的一个具有相同化学毒物浓度的专一部位，可以使某个器官的一个特殊功能单位或解剖位置、也可以是彼此分离的完整的器官、或者是如脂肪、皮肤等广泛分布的组织。由三个单独的、但连接良