肿瘤标志物检测的临床应用

,肿瘤标志物的检测和临床 *院,肿瘤标志物( tumor marker, TM): 在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生的 (或者）由机体对肿瘤细胞反应而产生的! 标志着肿瘤存在和生长的一类物质,肿瘤标志物免疫分析,理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。容易检测准确可靠,现实的肿瘤标志物灵敏度有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在不稳定性与临床表现存在差异,血清肿瘤标志物的生物学分类,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,糖类抗原Carbohydrate Antigen, CA包括糖蛋白与糖脂，常表现为粘蛋白（mucin）形式。 抗原决定簇可定位在糖链上或者在蛋白核上。,肿瘤相关1-3糖肿瘤相关四糖粘蛋白1,1.1 肿瘤相关1-3糖,天然自身抗原Tn。Tn为单一半乳糖基衍生物CA724 胃癌的首选标志物 对晚期胃癌的诊断阳性率50%70%天然自身抗原T。T表现于多种肿瘤，在免疫组织化学上T升高常示预后不好（如胃癌）在血清方面，胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等。,CA-724 胃癌首选的肿瘤标志物(不是高度特异的),胃癌CA72-4浓度上升的发生率 临床敏感度为2880，通常在4046左右显著高于CAl9-9(平均为32左右)和CEA(2024)。 CA72-4浓度与病情进展的相关性 阳性率分别为：11(I A期)，20(I B)13 ()，46 (A),41(B)58)和56(肿瘤复发期)。手术后的CA72-4水平在12周内下降到正常,CA-724 结肠直肠癌辅助的肿瘤标志物,结肠直肠癌 CA72-4浓度上升的发生率 临床敏感度为2041。CA72-4浓度的上升与肿瘤的临床分期(Dukes分级)有关:329(A)，3031(B)，2253(C)，5570(D) CA72-4与病程的相关性 肿瘤完全切除后，肿瘤标志物的浓度18 d内会下降，长期监测，(阳性者)78的临床肿瘤复发前出现.应该与CEA联合检测术后肿瘤复发早期或同时检测的临床敏感度从78增加到87。,CA-724 其他胃肠道肿瘤的辅助诊断价值,CA72-4的水平异常升高胆管癌: 3552胰腺癌: 1735食管癌: 425这些病例中，CA19-9显著优于CA72-4。粘蛋白型卵巢癌 敏感度为4780.,1.2 肿瘤相关四糖,S-Lea,S-Lex,S-Lac4等乳四糖的衍生物。形成CA50、CA19-9、CA242这一组最重要的胰腺癌标志物，尚不知其确切结构。,CA 19-9，胃肠道癌抗原(GICA),绝对指征疑有胰腺癌、肝癌、胆道癌或胃癌上述癌症患者病情监测。相对指征结直肠癌(CEA之后的次选肿瘤标志物)卵巢癌(CAl25之后的次选肿瘤标志物)病情监测。,CA19-9与胰腺癌,胰腺(分泌性导管)癌 敏感度为7095，特异性为7290阳性预示值和阴性预示值分别为95和78。 CA19-9测定值异常的程度和胰腺癌多因素有关：肿瘤位置 (决定水平37 uml) 胰头80，体、尾57; 肿瘤范围决定水平为(37 Um1)：6 cm 100。,CA19-9与其他消化道肿瘤,肝癌和胆管癌 肝细胞和胆管细胞癌的临床敏感度为2251胆管癌为5579鉴别良性或恶性胆管阻塞:决定水平宜200 UmlCA19-9水平200 Um1同时CEA水平5 ng/ml:有助于鉴别肝细胞癌(来自硬化性胆管炎)是否伴有胆管细胞癌。,CA19-9与其他消化道肿瘤,胃癌 敏感度为2660CAl9-9和CEA的联合应用:判断外科手术预后的独立因素结直肠癌 敏感度为1858与肿瘤的分期有关(Dukes A O7，B17，C 47，D 75)。术前CAl9-9值:术后存活率的独立预示值(决定水平为37 Uml：3年存活率为6190)。,1.3 粘蛋白1（Mucin 1）,此类标志主要是与乳腺癌相关CA15-3、MCA、CA27-29CA15-3对期乳腺癌发生转移后检出率60%-90%肝转移检出率：CA15-3为95%，CA27-29为72%；骨转移检出率: CA15-3为70%，CA27-29为70%。,对转移性乳腺癌，联合检测的价值,CA-125,对卵巢癌有较高的临床诊断价值：高值与肿瘤大小有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关多种肿瘤表达（部分肺癌、部分中晚期消化道恶性肿瘤）高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关3. 多种良性疾病会少量升高！,糖类抗原的共同特点,结构复杂，抗原决定位点多；抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；与多种恶性肿瘤有关。与同类肿瘤不同的生物特性有关。与多种良性疾病有关。,糖类抗原的一般临床应用指征,CA72-4 胃癌；卵巢、胰腺、乳腺CA19-9 胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤CA15-3 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125 卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤CA242 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,肿瘤胚胎抗原Oncofetal Antigen,癌胚抗原 CarcinoEmbryonic AntigenCEA 结直肠癌：60； 腺癌中敏感性高于上皮癌,胃癌、肺癌等。吸烟引起升高（20）甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP 原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性80%。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。,甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP,AFP的临床价值诊断高危人群(肝硬化、睾丸肿胀)原发性肝细胞癌胚胎细胞肿瘤。治疗和病程进行监测。,甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP,肝细胞癌 肝癌的患者中仅有60(临床特异性75)会有血清AFP浓度异常。32的病例AFP1 mg/L，约50的AFP100g/L。 AFP最高可达10 gL。原发性肝细胞癌中，有510的病例AFP正常。微小肝癌AFP可能正常。,甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP,胆管细胞癌时AFP正常。肿瘤大小、生长速度、分期与AFP浓度并不相关AFP持续上升与肿瘤内未分化细胞比例的上升有相关性。AFP阳性的肝脏疾病患者发展为原发性肝细胞癌的比例较高，而且5年的预后较差。,甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP,非恶性疾病 人群筛查AFP升高最常见的可能是怀孕！肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定维持一段时间，或只是短暂升高。既有肝硬化、AFP浓度又有异常的患者发展为原发性肝细胞癌的风险高。急慢性活动性肝炎的患者中也可观察到AFP浓度升高，但是暂时的。暴发性肝炎AFP的升高(再生)似乎与预后良好有关。,癌胚抗原 CEACarcinoEmbryonicAntigen,180KD的糖蛋白，发现于30多年以前。CEA家族已经全部清楚，它有29个基因已经发展了大量不同特异性的单克隆抗体,癌胚抗原 CarcinoEmbryonic Antigen,指征结肠直肠癌、胃、胰、肺、乳腺、卵巢和宫颈癌中的辅助诊断、监测复发。肝肿瘤的鉴别诊断。,癌胚抗原 CarcinoEmbryonic Antigen,CEA诊断敏感度：肠直肠癌和甲状腺髓样癌最高。在结肠直肠癌中，CEA上升与肿瘤分级有关：Dukes A20；B为4060; C为6080；D为8085。 乳房癌:非转移患者，10上升，而一般不超过参考范围上限值的5倍。转移患者，敏感度5060，25的患者CEA浓度超过参考范围上限值的5倍。胃、胰、肺、卵巢和宫颈癌中，随肿瘤的分期不同，5070的病例CEA浓度上升。,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,细胞角蛋白Cytokeratin,细胞角蛋白19片段 Cyfra21-1较为广谱的肿瘤标志物与肿瘤病程进展、转移密切相关。,细胞角蛋白Cytokeratin,Cyfra21-1肺鳞癌的首选标志物。多种类型肺癌或其他恶性肿瘤肺转移均可能升高,提示癌细胞处于快速增殖和凋亡期!,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,肿瘤相关酶,前列腺特异性抗原Prostate Specific Antigen PSA 神经元特异性烯醇化酶Neuron-Specific Enolase NSE鳞状细胞癌抗原(SCC),PSA,单链糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶，由前列腺上皮细胞所分泌.大部分在血液中与抗糜蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），无生物活性。F-PSA与PSA-ACT两者之间的分布可能有动态变化. PSA是前列腺癌诊断的首选标志物，检出率在70%-90%。在4-10ng/mL范围内与良性前列腺增生有较多的交叉计算F/T可提高对前腺癌诊断的特异性，一般癌症患者F/T20%。,PSA 最初于1971年由Hara 等人发现并分离，于1977年由Wang等人检定。PSA 一个肽链的糖蛋白。 PSA是完全由前列腺上皮细胞产生的类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶。直肠指检（DRE）增加PSA水平。 DRE前取样或10天之后,前列腺特异性抗原,不同年龄需要不同的Cut-off,fPSA/tPSA (%),健康,增生BPH,10,20,30,0,前列腺癌,40,27,13,20,cut-off,fPSA/tPSA 区别,NSE,NSE是指糖酵解中烯醇化酶的-,-两种异型双体;主要分布在神经元和神经内分泌细胞,是这类细胞肿瘤的标志和小细胞肺癌（SCLC）的首选标志物。NSE对小细胞肺癌的检出率70%-80%在对化疗的监测中，如化疗不能使NSE降至正常范围，死亡的危险性比降至正常组高2.3倍。,肺癌的肿瘤标志物,CEA CYFRA 21-1 NSECA19-9 CA125,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,激素类标志物,降钙素 CalciTonin, CT：甲状腺髓样癌、SCLC (联合NSE、CEA)；另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。人绒毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类,其他蛋白质类,2微球蛋白（2MicroGlobulin,2-MG）:慢淋、淋巴瘤、多发性骨髓瘤 铁蛋白（Ferritin, Fer）：白血病、肝、肺、乳腺等 本周蛋白（Bence-Jones Protein, BJP）:MM尿30%电泳90%甲状腺球蛋白（Thyroglubulin, Tg):甲状腺癌复发、转移60%,筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,临床意义高危人群中恶性肿瘤的早期检测,有肿瘤家族史和有症状的患者，建议筛查： 肝硬化患者检测AFP疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hcG。男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA。疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。,肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查,积极和谨慎使用高危险人群:老年人;比较长期住院病人;相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;,肿瘤标记物的临床应用_筛查,阴性:告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低;指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查;阳性:首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病;优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查;12个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高!注意病史记录!,筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,临床意义初步诊断中的应用,恶性肿瘤的初步诊断：多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：CEA和结肠直肠癌。CA125和卵巢癌。CYFRA 21-1和肺癌各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。,肿瘤标记物的临床应用诊断和鉴别诊断,积极使用有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标;时间13个月一次项目选择:首选针对性要强注意适当联合使用 (尤其中晚期病人）,筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期,间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。例如：CEA的半衰期为3 d，术前cEA的浓度是100g/L，应在术后约20 d才进行复查，而10g/L的浓度水平在6 d内就可下降到正常范围内。,不同肿瘤标志物的生物半衰期,临床意义预后评估,治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系：基础水平越高可能处于癌症晚期通常预后较差基础水平正常或仅轻微升高：不表达或者表达受到抑制可能肿瘤不再复发时间的延长存活期延长。,存活曲线,Tumour Markers,TM 水平高,生存期（月）,2 10 20,存活率 (%),10080604020,TM 水