高尿酸血症及其肾损伤

高尿酸血症及其肾损害：诊断与治疗进展,北京大学第一医院肾内科,高尿酸血症概述,高尿酸血症（hyperuricemia）：系指血清尿酸,男性(和绝经期女性)420mol/L（7.0mg/dL）,女性（绝经前）357 mol/L（6.0mg/dL）;换算公式： mol/L0.0168=mg/dL。我国高尿酸血症发病率显著增加：国内隨着生活水平迅速提高和饮食结构改变，富有嘌呤食物和富含果糖，饮酒特别啤酒的饮食增加。高尿酸血症正在成为我国居民健康的“新危险因素”。高尿酸血症造成肾损害，称之尿酸肾病(急性尿酸肾病；慢性尿酸盐肾病；尿酸结石); 高尿酸血症可直接或间接地导致了多种细胞、组织和器官的损伤,还可与胰岛素抵抗、IGT、肥胖、高脂血症等因素发挥协同作用，促进、加重动脉粥样硬化、促进高血压与心脑血管疾病的发生。,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径 内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80% 外源性：由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,【传统的高尿酸血症肾损害的发病机理】,尿酸分子量为168，pKa（解离常数）为5.45.75 ，在血液中以尿酸盐形式。在370C、血pH7.4时尿酸饱和度420mol/L（7.0mg/dL）。尿酸盐易沉积于肾间质，髓质深部更易发生，可能与钠浓度高相关。尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度（主要指钠离子浓度）。因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中尿酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化大，当碱性尿或碱性环境下（pH7.0）时尿酸呈解离形式（即为尿酸盐），最高溶解度为200mg/dL ；而酸性尿或酸性环境下（pH5.0），以非解离的尿酸形式存在，溶解度为碱性尿的1/10以下、为615mg/dL。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端肾小管、集合管和尿道。,嘌呤核苷酸的分解代谢,AMP次黄嘌呤 XOD（黄嘌呤氧化酶） 黄嘌呤 XOD 尿酸 GMP鸟嘌呤,尿酸的肾脏处理,肾小球,排泄,近端小管,100%重吸收,50%分泌,40%重吸收,0%,50%,10%,【高尿酸血症的病因及发病机理】,70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600700mg尿酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由肠道分解。故肾脏是尿酸排泌的主要器官，传统认为主要为以下四步途径：几乎全部由肾小球滤过；近端肾小管起始部（S1）重吸收；近端肾小管中部（S2）分泌；近端肾小管终末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有对尿酸少量重吸收。故凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症。 高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢性肾功能衰竭）或药物引起。,【高尿酸血症的病因及发病机理】,原发性高尿酸血症的病因（可能与遗传相关） (1)尿酸清除过低：90%原发性高尿酸血症的病因与尿酸清除减少有关。其机制可能有：肾小球滤过减少；肾小管重吸收增加；肾小管分泌减少。上述异常多与遗传相关。 (2)尿酸生成过多： 10%原发性高尿酸血症的病因与尿酸生成过多有关。其机制可能是内源性尿酸生成过多，与促进尿酸生成过程的某些酶的数量和活性如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）和/或抑制尿酸生成的一些酶的数量和活性降低有关如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累积病型）。酶的功能缺陷和异常与基因变异有关，可为多基因或单基因，遗传方式可常染色体隐性、显性遗传和性连锁遗传。,PRPP:磷酸核糖焦磷酸 HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌岭磷酸核糖转移酶,【高尿酸血症的病因及发病机理】,继发性高尿酸血症的病因 (1)尿酸排泄减少：肾脏病变：急、慢性肾衰，肾小球病变导致尿酸滤过或肾小管病变导致的尿酸分泌 （如多囊肾和铅中毒）；药物：如噻嗪类利尿剂，其它药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿酸的分泌或重吸收；酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制肾小管尿酸分泌。 (2)尿酸产生过多： 核酸分解代谢的数量和速度 多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗过程中，由于大量异常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异常增强所致。过度ATP的分解如MI、癫痫持续状态、剧烈运动,摄入过量果糖*、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血尿酸。 高嘌呤食物摄入过多(严格的无嘌呤饮食可减少15 20血尿酸水平，但内源性的嘌呤仍是体内尿酸的主要来源)。 *章友康，郑法雷.果糖与高尿酸血症、高血压、代谢综合征和肾脏疾病的关系.中华肾脏病杂志；2011；27：389,【尿酸肾病的病理改变】,急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石:尿酸及其盐类存在于10%30%的肾结石。纯尿酸结石通常较小、光滑或粗糙、易碎，颜色多为棕黄色或红色。X线平片透光、不显影（吸收X线程度近似软组织），称阴性结石。混合性或质地不纯的结石则呈不透明阴影。,【尿酸肾病的病理改变】,急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条件。尿酸结石,【尿酸肾病的临床表现】,慢性尿酸盐肾病（痛风肾） 多见于中老年男性，女性少见（约占5%）、多见于绝经期后。少数病人有遗传家族史。痛风肾多伴有痛风关节炎和痛风石。几乎所有病人早期均表现为尿浓缩功能减退，其后可逐步出现肾小球滤过率（GFR）下降，血肌酐升高，导致慢性肾功能不全。但一般发展较慢，约为1020年。可因肾内或尿道尿酸盐结晶，尿流阻塞，并引起继发感染。 病人可有轻微蛋白尿，定量一般不超过1.5g/24h 。尿镜检可有镜下血尿或少量白细胞，合并泌尿系感染可明显加重。尿液常呈酸性（pH2.5（mg/dl为单位）则更有利前者的诊断; 经3-5天限制嘌呤饮食后,24h尿尿酸3.57mmol（600mg），可作出有利于慢性尿酸盐肾病的诊断。,【高尿酸血症的治疗】,1. 一般处理 : 控制饮食总热量，限制或禁酒（特别是啤酒）和减少摄入富含嘌呤的食物（如动物内脏、海鲜、肉汤），控制蛋白热量应于1.0g/kg.d之内。多吃蔬菜（少食豆类、菌类），避免长期高果糖饮食，多饮水(2000ml/d)保持尿量、促进尿酸排泄。应用碳酸氢钠或枸橼酸钠合剂碱化尿液，使尿pH维持在6.26.8;但不宜过分碱化使尿pH7.0，以免磷酸盐结石形成。 避免诱发因素和积极治疗引起高尿酸血症相关疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病等。 慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂。,含高嘌呤的食物,尤其是各种动物内脏（如脑、肝、肾、心) 、肉汤和啤酒等嘌呤含量极高，每100克中含1501000毫克嘌呤。,食物中嘌呤含量的分类,第一类(极高150mg/100g)：动物内脏、肉汤（长时间炖熬）、啤酒、鱼卵和沙丁鱼等。第二类(高或较高)：大部分鱼类、貝类、禽类、虾类和肉类；蔬菜中以豆类、干果、芦笋、菜花、扁豆、四季豆、花生、蘑菇和菠菜等含量较高。第三类(极低或含量很低)：牛奶、鸡蛋、米及面制品、大部分蔬菜(如大白菜、卷心菜、黄瓜、萝卜、西红柿、土豆、南瓜和茄子等)和各类水果。 （注：蔬菜水果多属碱性食物）,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物治疗 （1）尿酸合成抑制剂：临床上最常用黄嘌呤氧化酶抑制剂-别嘌呤醇来抑制尿酸合成、降低血尿酸。适宜于促进尿酸排出量无效或不能耐受者，已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇初始剂量200400mg/d，分二次服用；维持剂量为100200 mg/d。 别嘌呤醇在体内半衰期短，仅23小时，迅速氧化为有生物活性氧嘌呤醇（axypurinol），其半衰期长达1830小时。别嘌呤醇的10%及氧化产物氧嘌呤醇的70%由肾排出，故肾功不全应调整剂量。与利尿剂（噻嗪类、呋塞米）合用导致药物体内蓄积，也需减少剂量。 硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制剂，其代谢受别嘌呤醇的抑制(分解代谢减慢），它与别嘌呤醇合用务必减量至常用量25%。 与CTX合用增加骨髓抑剂作用。 主要副作用：皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制（少见1%）,少数过敏性间质性肾炎，甚至致死的超敏综合征（hypersensitity syndrome）。,1.别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，可抑制黃嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸生成。2.别嘌呤醇与PRPP（磷酸核糖焦磷酸）形成别嘌呤醇核苷酸，消耗从头合成嘌呤核苷酸合成（消耗尿酸生成的原料）;别嘌呤醇核苷酸与次黄嘌呤核苷酸结构相似，而抑制嘌呤核苷酸从头合成酶。从而也使嘌呤核苷酸的合成减少。,PRPP:磷酸核糖焦磷酸 HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌岭磷酸核糖转移酶,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物治疗 （2）促进尿酸排泄药物：阻止或减少肾小管的重吸收，从而增加尿酸的排泄。适用于尿尿酸排出在正常范围之内，肾功基本正常和无肾结石者的高尿酸血症患者,以往有痛风性关节炎急性发作者更为适宜。 应用时应注意以下几点：保持足够尿量和尿液碱化；肿瘤放、化疗时或组织大量溶解时急性高尿酸血症，不宜用足量促尿酸排泄药物； 不宜应用于痛风发作期；Ccr50%。己有有效治疗肿瘤溶解综合征报道。 De Angelis,et al.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11(3);179-184,【高尿酸血症的治疗】,2高尿酸血症的药物 (4）其它可一定程度降低高尿酸血症的其它类药物： 抗高血压药物（如氯沙坦）也具有一定程度降 低血尿酸作用。 某些降血脂的贝特类药物（如非诺贝特,立平之） 促进肠道排泄尿酸的药物，如活性炭类吸附 剂、包醛氧化淀粉，可作为辅助治疗。,基线变化,mg/dL,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,0.05,氯沙坦,缬沙坦,V.H.Monterroso et al, Advance in Therapy,Volume 17 No.2 March /April,2000 P117-131, Use of Ambulatory Blood PressureMonitoring to Compare Antihypertesive Efficacy and safety of Two Angiotensin II Receptor Antagonists, Losartan and Valsartan,氯沙坦的降尿酸作用,【高尿酸血症的治疗】,3.急性尿酸肾病的防治 : 白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等患者接受化疗前，应开始服用别嘌呤醇。化疗期间应保持体内水化，使每日尿量达20003000ml，并碱化尿液，必要时可使用利尿剂如呋塞米增加尿量。但应避免使用足量促尿酸排泄药物，以免造成尿酸结晶的梗阻或结石而导致ARF。,【高尿酸血症的治疗】,关于 CKD高尿酸血症治疗的传统观点: 慢性肾脏病（CKD）肾功能不全是继发性高尿酸血症的最常見病因: 但血肌酐升高和血尿酸升高不成比例，机体常能通过增加残存的肾单位对尿酸的排泄（肾小管排泌和重吸收）和增加肠道细菌对尿酸的降解（同位素示踪显示，CRF尿酸的肾外清除可占体内产生量的65%)；血尿酸水平常保持在595mol/L（10mg/dL）以下。 CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%2.6%。 CRF时，肾皮质、髓质溶质梯度己不复存在或显著减弱，尿酸盐沉积的可能性很小。 以往的研究结论：只要女性血尿酸 595mol/L（10mg/dL） ，男性40%和透析），P值=0.015; 2.治疗组血尿酸从9.751.18mg/dl下降为 5.881.01mg/dl，p值0.001;3.SCr治疗组为17681mol/L,对照组25585mol/L,p值0.08;4.两组血压无差异。 作者结论：别嘌呤醇显著降低轻至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。短期覌察对CKD患者有延缓肾功能恶化、保护肾功能作用。仍需更多前瞻性的大规模的循证医学临床证据，并研究其长期疗效。 Siu YP,et al.American Journal of Kidney Disease 2006;47(1):51-59,【高尿酸血症的治疗】,4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症: 别嘌呤醇对CKD进展和心血管风险的疗效（循证医学） 设计：113例CKD患者，eGFR60ml/min，隨机分为治疗组（别嘌呤醇100mg/d）和对照组（继续常规治疗）,24个月隨访。 结果：1.血尿酸和C反应蛋白治疗组显著性 2.eGFR治疗组1.31.3ml/min，对照3.31.2ml/min 3.治疗组减少心血管事件71%，减少住院风险率62% 结论：本研究显示，对CKD高尿酸血症的别嘌呤醇治疗可显著降低血尿酸、可减轻炎症反应，不受病人年龄、性别和糖尿病的影响别嘌呤醇治疗可延缓肾功能的恶化，且可显著减少CKD高尿酸血症患者的心血管风险。“these results have to be confirmed in large prospective trials and are the basis for a hypothesis that stillneeds to be test”Goicoechea M,et al.(西班牙).Clin J Am Soc Nephrol 2010 Aug ;5(8):1388-93,【高尿酸血症的治疗】,4.慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症: 尽管仍需更大样本、长时间疗效观察的循证医学研究结果，但近年来对高尿酸血症肾损害发病机理的研究和己有的临床循证医学研究结果显示，对CKD高尿酸血症的别嘌呤醇治疗是安全的（应根据肾功能调整剂量），对延缓肾功能恶化是有效的，并能减少心血管疾病风险。目前并没有对CRF患者常规推荐应用别嘌呤醇降低血尿酸，但近年来许多肾脏病学家建议对CRF高尿酸血症患者则应予以较积极而稳妥治疗*。此外，推荐更安全的减少摄入蛋白，限制富有高嘌呤的饮食的方法。降血脂的抗高血压氯沙坦、促进肠道排泄尿酸的药物、非诺貝特等也可考虑应用或辅助治疗。 *章友康，谌贻璞.慢性肾脏病高尿酸血症治疗的爭论和进展.中华病杂志 2011；27（2）：75,进展与思考,别嘌呤醇对血流介导的扩张(FMD)、血压、eGFR和hsCRP的影响(16周),进展与思考,尽管血液中尿酸是一种抗氧化剂，近年来大量研究己证实高尿酸血症其本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病恶化的独立危险因素。高尿酸血症预示高血压、肥胖、肾脏疾病和糖尿病的发展。应用动物模型和细胞培养已经从多方面深入阐述了尿酸诱发肾脏和心血管疾病的机制，部分临床研究显示降低血尿酸对肾脏和心血管疾病的有益疗效。近年来不少肾脏病学者对传统高尿酸血症肾損害（尿酸肾病、痛风肾）的观点：即高浓度尿酸盐或尿酸在适宜条件下，析出结晶或形成结石沉积于肾间质、肾小管和/或输尿管的单