凝血与抗凝血平衡紊乱0

病理生理学专题,凝血与抗凝血 平衡紊乱, 概述 凝血系统功能紊乱* 抗凝血系统功能紊乱* 血管、血细胞的异常 DIC* DIC的病因及诱因 DIC的发病机制 DIC的临床表现 DIC诊断和防治的病理生理基础,机体的凝血与抗凝血平衡,动态平衡,公元2世纪,Galen(129-199)认为：血液在血管内如潮水般流向身体四周，然后自然消失。16世纪中叶才对此提出质疑。,19 世纪初, Hewson 证实凝块纤维源于血浆, Babingtong 将其命名为纤维蛋白, 并认识到它是由其前体纤维蛋白原转变而来（这是现代凝血概念的起源）。,血液凝固研究认识简史,17世纪初，W.Harvey(1578-1657)提出了血液循环理论。,17世纪中叶,M. Malpighi(1628-1694)用显微镜观察到毛细血管，并从血细胞和血清中分出“凝块纤维”，进行形态研究。,19 世纪末, Buchanan 发现“凝血酶” ，随后Schmidt 提出其前体凝血酶原的存在。由此形成了凝血机制的基本概念。,1964年，Macfarlane和Davie等分别提出了凝血的瀑布学说, 少量FXII即能使大量凝血酶原转为凝血酶。内源凝血途径为主的基础。,20世纪初, 1905 年Morawitz综合有关研究结果提出凝 血理论。这是外源凝血途径的基础，认为 Fg/II/TF/Ca2+参与凝血。其后50年其他的凝血因子陆续被发现。,血液凝固研究认识简史,20世纪90年代， Davie和Broze先后对经典的凝血学说进行了修正，提出了组织因子途径学说。目前公认的就是凝血过程的两阶段学说。,21世纪后，随分子生物学的飞速发展，对内皮细胞功能凝血相关因子的基因表达、结构变化及抗凝治疗方面均有了新的认识与进展。14个因子（PK / HMWK）, ,凝血与抗凝血系统保持相对平衡,血 液,（血管内）,（血管外）,（正常）,（异常）,不凝,凝固,凝固（血栓性疾病）,多发性微血栓DIC,消耗性凝血障碍,循环,止血,出 血,不凝（血友病）,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,【正常凝血系统激活】,1）机体的止血功能 血管的痉挛收缩； 血小板激活； 启动凝血反应； 血粘度增高。 2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane） 血浆凝血因子;血液凝固的“反馈模型”理论 3) 血小板在止、凝血过程中的作用 (1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血: PF3的参与使反应效率增高106倍,释放Fbg， V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:胶原,Blood Coagulation,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,外源性(组织因子)凝血途径,内源性(接触因子) 凝血途径,pt,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,激活,共同凝血途径的三个阶段：,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成,【凝血因子异常】,一、与出血倾向有关的凝血因子异常 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病：A()，B ()，C () 血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF质) 2、获得性血浆凝血因子减少 1）凝血因子生成障碍 Vk缺乏：致、合成 肝功能严重障碍：凝血因子生成 2）凝血因子消耗：如DIC时, 与凝血因子异常相关的疾病,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病 A（缺乏症） 血友病 B（缺乏症） 血友病 C（缺乏症）血友病A是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢,沙皇尼古拉二世和他的儿子阿列克谢,2、血管性假血友病,病因： vWF（血管性假血友病因子）缺乏,platelet,vWF,GPb-,GPb / a,actived, 与凝血因子异常相关的疾病,vWF,二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常,1、相关基因改变(遗传) 凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变 2、血浆凝血因子水平和活性 (遗传？) 多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/变异/点突变变异？ 3、环境因素（疾病或不良习惯） 分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤 4、获得性血浆凝血因子（应激） I 因子与心梗、缺血性心脏病密切,凝血系统,抗凝系统的组成, 细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统/肝细胞系统：对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物 纤溶系统,【抗凝血系统】,1)细胞 抗凝,单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等,肝细胞系统:合成PC,AT- ,Plg.灭活a, a, a等,2)体液 抗凝,(1)血浆抗凝物质,(2)蛋白C(PC)系统,(3)纤溶系统,TFPI：灭活a ,a ,内皮C合成！,AT- ,HC-：抑,X,Pln,其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等,( 凝血调节系统 ),PC+Ca2+aAPC灭活Va/a/抑X,PS-APC抗凝(释放t-PA,灭活PAI),PCI: 是APC的天然抑制物,TM:VEC的IIR,TM+II激活PCAPC,构成：Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。,激活:两个途径t-PA,uPA和 KK系统,纤维蛋白降解:,Blood CoagulationAnd Anti-coagulation,PC,【三大抗凝体系】,外源性凝血途径,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,Va,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,XIa,IXa,（一）AT-减少或缺乏与血栓倾向 获得性缺乏,一、血浆中抗凝因子异常,遗传性缺乏,AT-缺乏/异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症,AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。分为：型：质/量均(Ia/Ib)型 ：活性异常a/b/c,（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向,1、获得性缺乏,Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况,PC和PS缺乏的原因：（二者均依赖Vk）,2、遗传性缺乏、异常症 蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常（临床上多形成深部静脉血栓）。 3、APC抵抗 指需在血浆中加入更多的APC，才能达到正常时同样部分凝血活酶时间(APPT)延长的现象（APC 能够使Va和a因子失活） 见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和 V/基因突变。,（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓倾向,二、血浆中纤溶因子异常,（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向 1、获得性纤溶功能亢进 见于：富含tPA的器官损伤，某些恶性肿瘤，肝功能严重障碍，DIC时继发纤溶亢进，溶栓疗法（尿激酶/链激酶） 2、遗传性纤溶亢进 见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见！,二、血浆中纤溶因子异常,（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向 1、遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症 2、获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动/静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。,血栓形成相关的先天性异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,【血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】,1.产生许多生物活性物质:PGI2/NO/ADPase /扩血管/抑Pt 2. 调节凝血与抗凝血功能：异常时TF促进凝血； 通过TFPI，TM-PC，肝素， 2-巨球蛋白等抗凝3. 调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的4. 调节血管紧张度5. 参与炎症反应的调节6. 维持微循环的功能,一、血管内皮细胞的功能（血液与组织间的屏障）,VEC生理抗凝、病理促凝,二、血管内皮细胞的抗凝作用,VEC正常时不表达TF，产生TFPI 生成PGI2/NO/ADP酶等扩血管物质，抑Pt聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 抗凝作用： 表达TM 表达肝素样物质 产生2-巨球蛋白,【血管的异常】,一、血管内皮细胞的损伤 1、机械刺激（压力、切应力、张力） 2、生化刺激（激素/细胞因子/PAF/代谢产物等） 3、免疫学刺激（内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等） 二、血管壁结构的损伤 1、获得性血管损伤 型、型超敏反应导致血管损伤 2、先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,【血细胞的异常】,一、血小板在凝血中的作用及其异常（一）血小板在凝血中的作用,粘附,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,（adhesion）,聚集（aggregation）血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附 性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的pt其表面能吸附许多凝血因子,血小板的激活与作用,Platelet,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,红细胞、白细胞、血小板示意图,（二）血小板异常,1、血小板数量异常1）血小板减少：400X109 /L(原发:慢粒/真红/继发:感染)2、血小板功能异常 先天性缺乏GPb/: 巨大pt综合征1）遗传性因素: 受体异常 GPb/a先天异常:Glanzman pt无力症 GPa/a异常 pt功能： 尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等 2）获得性因素： pt功能：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等,二、白细胞异常, 白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍, 激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统。 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质。 急性白血病早期40%患者可有出血倾向。,三、红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高（例如：真性红细胞增多症时）。红细胞释放ADP增多 促进血小板的聚集。红细胞的大量破坏 可发生DIC。,DIC是指在某些致病因子作用下，机体凝血系统被激活，大量促凝物质入血,形成纤维蛋白微血栓，造成凝血物质和血小板大量消耗，同时继发纤维蛋白溶解亢进，使血液由高凝固状态转为低凝固状态的病理过程。,一、DIC 的概念,Waterhouse- Friderichsen syndrome,二、DIC 的病因及诱因,（一）DIC的病因,（二）影响DIC发生发展的因素（诱因）,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶/FDP/内毒素等坏死组织，细菌等“封闭” 其功能全身性Shwartzman反应 （Sanarelli G. 1924年）,1、单核吞噬细胞系统功能受损：,2、肝功能严重障碍, 蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍 肝细胞坏死，释放TF,有原发(遗传性AT-， PC,PS缺乏症)和继发之分。 如：妊娠三周孕妇血中Pt 、 I / / V / / / X / 等渐；而AT-、t-PA、 u-PA，PAI。随妊娠 血液高凝明显，故产科意 外易发DIC。强烈应激亦 有此改变。,3、血液高凝状态, 休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损 缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒时凝血因子酶活性升高，pt聚集性加强，肝素抗凝活性减弱。 5、 纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。,4、微循环障碍,三、DIC 的发病机制,DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚未明了。现在认为： DIC是原发病全面触发了机体正常的凝血机制而致凝血物质消耗过多，血液由高凝固转变为低凝固的过程。 我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一般分为三期：,（一）高凝期,血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑布链主要由TF+ / a共同激活 X, 启动凝血过程。1.触发因素:1）组织损伤 已知TF在各部位组织广泛存在(以脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。病因 组织 TF作用 损伤 入血,TF+ +Ca2+-PL,X Xa, a,Thrombin,Fbg,Fbn,组织因子的活性,组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000,2）血管内皮损伤, 既往认为： 病因作用 血管内皮细胞广泛受损 胶原暴露 丝氨酸残基露出（活性部分） a ,VEC表达大量TF,局部激活凝血系统,微V CP,激活*血小板,Pt 粘附聚集释放反应,胶原,激活白细胞,现在认为： 病因作用,刺激和损伤血管内皮细胞（VEC）,内皮损伤并非一种孤立事件,M,PMN,T VEC,TNF,IL-1,IFN,PAF, O2-. , C3, C5_,大量Fbn,用作制抑,+,用作凝抗,I,TF,TM/PC,TFPI HS/AT-t-PAPAI-1,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,3) 其它激活凝血系统的途径, 大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶 某些恶性肿瘤细胞分泌促凝蛋白 溶酶体酶的释放 蛇毒或蜂毒 大量溶血,2.高凝期基本表现,在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但尸检往往不能发现这一病变。该期持续时间短，其临床症状常为原发病掩盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短，血小板粘附性增强。,（二）凝血因子消耗性低凝期,这是更重要的一期，它来自高凝期。机体血液之所以由高凝低凝状态，其根本原因在于原发病全面触发凝血系统后，造成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的：、pt，其次为: ，I等因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。,1. 机制：,该期持续时间长，常为DIC的主要临床 经过和凝血特点，表现为程度不等的多部 位出血或出血倾向。3. 实验室检查特点：1) 凝血酶原时间(PT)延长: II, 12s, 15s。 【活化部分凝血活酶时间,APTT(反映水平)】2) 纤维蛋白原(FIB)含量进行性: I, 2.3g/L,1.6g/L3) 血小板(PLT)进行性: 100 x 109/ L 或 pt 活化,2. 基本表现：,（三）继发性纤溶亢进期(低凝期),DIC时，往往在原发病启动凝血系统的同时也就激活了纤溶系统，只是前者为一链式的瀑布反应，后者则是随病程发展PA逐步激活PLg的过程。 当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便会凸显出来。其激活途径如下所示：,1. 纤溶酶原的激活：,外激活途径,内激活途径,纤溶酶原的激活,2. 纤溶酶的作用：,1）降解 Fbg 和 Fbn 使微血栓溶解 此外还可水解、a等。 2）形成具有抗凝作用的 FDP 抑制纤维蛋白的聚合（X、Y、D） 抑制凝血酶活性（Y、E） 抑制血小板粘附聚集（most）,继发性纤溶亢进和Fbg,Fbn水解模式图,3. 实验室检查特点：,1）血浆纤溶酶原：N=25556mg/L2）凝血块或优球蛋白(ELT)溶解时间缩短：3）FDP的测定： Plasma Protamine Paracoagulation Test (3P试验阳性) D-dimer (DD)：DIC继发性纤溶亢进时， D-二聚体在血浆中增多,该指标具特异性。,参考范围：20-400gL ，500gL 有临床意义,DIC过程中纤溶功能的变化及其影响,C凝血功能过度活化,出血,广泛微血栓形成,凝血亢进、抗凝、纤溶有所减弱,大量促凝物质进入循环,凝血低下、纤溶、抗凝增强,止、凝血功能障碍，出血倾向,DIC时凝血-抗凝血平衡紊乱的演变过程模式图,四、DIC 对机体的影响和临床表现,DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异，最常见表现有出血、休克、贫血及器官功能障碍等。,1882例 DIC 患者临床表现分析 出血 休克 栓塞 意识障碍 微血管病性溶血 病例数（n） 1829 620 437 132 8发生率（%） 97.2 32.9 23.2 7.0 0.4,四、DIC 对机体的影响和临床表现,常为DIC患者最初的表现。可有多部位出血倾向，如皮肤瘀斑，紫癜；呕血、黑便；咯血、血尿、牙龈出血、鼻出血及阴道出血等。出血程度不一，严重者可同时多部位大量出血；轻者可只有伤口或注射部位渗血不止等。,（一）出 血,Bleeding,出血是最常见的临床表现,DIC出血（腹主动脉瘤）,1. 凝血物质被消耗而减少： I, II, V, X, pt2. 纤溶系统激活 3. FDP的形成 4. 微血管损伤,导致出血的机制可能与下列因素有关：,（二）休 克,微血管内广泛微血栓,（三）微血管病性溶血性贫血,DIC病人可伴有一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血。该贫血属溶血性贫血，其特征是： 外周血涂片中可见一些特殊的形态各异的红细胞，称为裂体细胞(schistocyte)。外形呈盔形、星形、新月形等。统称为红细胞碎片；由于该碎片脆性高，易发生溶血。,红细胞碎片形成与裂体细胞,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,DIC是由于各种原因所致凝血系统被激活，全身微血管内微血栓形成，导致缺血性器官功能障碍。微血栓累及脏器不同，可有不同的临床表现，严重时可MSOF。肾：可导致双侧肾皮质坏死及急性肾衰肺：可出现呼吸困难, 肺出血, 导致呼衰,（四）器官功能障碍,消化系统：可出现吐泻、出血、黄疸、 肝功能衰竭等肾上腺：皮质出血、坏死导致华-佛综合 征(Waterhouse-Friderichsen syndrome) 垂体：发生坏死，可致席汉综合征 (Sheehan syndrome) 神经系统：可出现神志模糊、嗜睡、昏 迷、惊厥等非特异症状,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,Microthrombus (myocardium),Microthrombus (liver),五、 D