中西医结合治疗强直性脊柱炎1000例临床分析

中西医结合治疗强直性脊柱炎1000例临床分析,河北省霸州市专科医院,临床特性,强直性脊柱炎是以中轴关节慢性炎症为主病因不明的慢性全身性疾病。主要累及骶髂关节及脊柱。其患病率根据年龄及性别的不同而异，本病多见于男性。休息后不能缓解，反而活动后感觉疼痛减轻。,强直性脊柱炎是以中轴关节慢性炎症为主病因不明的慢性全身性疾病，又称变形性脊柱炎、萎缩性脊柱炎、竹节状脊柱病等。,临 床 特 性,主要累及骶髂关节及脊柱，常发生椎间盘纤维环及其附近韧带钙化和骨性强直。,其患病率根据年龄及性别的不同而异，本病多见于男性，主要发病在2030岁的青年男性，40岁以上者发病少见。据统计，本病男女之比为9：114：1，女性患病仅为男性十分之一，且病情较轻。一般起病隐匿，早期大部分患者表现为腰骶部僵硬和两侧臀部疼痛，可放射至大腿，但无阳性体征，有时候疼痛还会从一侧转移到另一侧，按压时有疼痛。,临 床 特 性,患者臀髋部或腰背部疼痛或发僵，尤以久卧或久坐时明显，翻身困难，晨起或久坐起立时腰部发僵明显，但活动后减轻。有的患者感觉臀髋部剧痛，偶尔向周边放射。疾病早期疼痛多在一侧呈间断性，数月后疼痛多在双侧呈 持续性，并且没有外伤史， 休息后不能缓解，反而活动 后感觉疼痛减轻。,临 床 特 性,随着病情进展，病变由骶髂关节向腰椎、胸椎、颈椎发展，出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形，严重影响患者的生活能力。还有一部分患者是从外周关节炎开始发病的，以膝、踝和肩关节居多，肘及手、足小关节偶有受累。非对称性、少数关节或单关节炎，以及下肢大关节的关节炎为本病外周关节炎的 特征。膝和其它关节的关节炎或关 节痛多为暂时性，极少或几 乎不引起关节破坏和残疾。,临 床 特 性,除关节症状外，可伴有低热、乏力、食欲减退、消瘦、贫血等症状。部分患者因下肢周围神经病变而出现下肢膝以下部位肌肉酸痛和麻木。约四分之一患者有眼睛虹膜睫状体炎，出现眼痛、畏光和流泪。更严重的患者伴有心脏主动脉 瓣病变和肺纤维化。,临 床 特 性,由此可见，强直性脊柱炎是一种严重危害人民健康的疾病。积极的治疗可以减轻关节症状，保护关节功能，最大限度的减少畸形的发生。,临 床 特 性,临床研究,1.一般资料2.发病原因3.治疗4.结论,临床研究,选取强直性脊柱炎患者1000例，所有病例均符合1984年修订的纽约标准。1000例患者中男性848例，女性152例；最小者16岁，最大者48岁，平均年龄26.9岁；病程最长者15年，最短者半年，平均病程3.6年；其中侵犯骶髂关节者998例，脊柱疼痛者940例，膝关节疼痛者421例。,一 般 资 料,遗传因素,免疫因素,感染因素,中医病因病机,发 病 原 因,2.1遗传因素 在强直性脊柱炎的发病中遗传因素具有十分重要的作用。 强直性脊柱炎与HLA-B27相关性最强。据流行病学调查，强直 性脊柱炎病人的 HLA-B27阳性率高 达90%，而普通人 群HLA-B27阳性率 仅为49%；,二 发 病 原 因,HLA-B27阳性者强直性脊柱炎发病率约为1020%，而普通人群发病率为12，相差约100倍。国外报道强直性脊柱炎一级亲属子女患强直性脊柱炎的相对风险比正常人群高2040倍，国内调查强直性脊柱炎一级亲属患病率为24.2%，比正常人群高出120倍。HLA-B27阳性健康者，亲属发生强直性脊柱炎的机率远比HLA-B27阳性强直性脊柱炎病人亲属低。,二 发 病 原 因,2.2免疫因素 抗原性质变异：机体对于原本耐受的自身抗原，由于物理、化学药物、微生物等因素的影响而发生变性、降解，暴露了新的抗原决定簇。例如变性的球蛋白因暴露新的抗原决定簇而获得抗原性，从而诱发自身抗体或通过修饰原本耐受抗原的载体部分，回避了TH细胞的耐受，导致免疫应答。 这是由于大部分的自身抗原属于一种半抗原和载体的复合体，其中B细胞识别的是半抗原的决定簇，T细胞识别的是载体的决定簇，引起免疫应答时二种信号缺一不可，而一般机体对自身抗原的耐受性往往只是限于T细胞，如载体的抗原决定簇经过修饰，即可为T细胞识别，而具有对该抗原发生反应潜能的B细胞一旦获得TH的信号，就会分化、增殖，产生大量自身抗体。,二 发 病 原 因,交叉免疫反应：与机体某些组织抗原成分相同的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与有关组织发生交叉免疫反应，引起免疫损伤。 免疫反应调节异常：TH细胞和T抑制细胞（TS）对自身反应性B细胞的调控作用十分重要，当TS细胞功能过低或TH细胞功能过度时，则可有多量自身抗体形成，诱发自身免疫性疾病。 实验室检查发现多数强直性脊柱炎病人血清补体增高，血清中C4 和IgA水平显著增高，血清中有循环免疫复合物(CIC)。以上现象提示免疫机制参与本病的发生。,二 发 病 原 因,2.3感染因素 近年来研究提示强直性脊柱炎的发病可能与感染有关。 1978年，Ebringer 等发现强直性脊柱炎患者大便中克雷白杆菌检出率为79%，而在其他对照组不足 30%，且细菌的检出率与强直性脊柱炎的病情活动呈正相关，说明克雷白杆菌感染的频率明显高于正常人。 另外还发现强直性脊柱炎患者血清克雷白杆菌抗体水平明显升高，阳性率为43.3%，而正常人群阳性率为4.4%，说明强直性脊柱炎与肠道感染有关。,二 发 病 原 因,另有资料统计，发现部分男性病人有并发前列腺炎或精囊炎，因此认为泌尿生殖系统感染是本病重要的诱发因素。 感染通过淋巴系统从前列腺、精囊等途径扩散到骶髂关节、骨盆，然后再扩散进入体循环而引起系统性症状和周围关节、肌腱等引起病变。 近年来用柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎疗效较好，也进一步支持了肠道感染与强直性脊柱炎有一定关系的观点。,二 发 病 原 因,2.4中医病因病机强直性脊柱炎多见于青少年，此时正当肾气充盛，精充髓满之时，若见腰背疼痛，酸软乏力，甚则驼背强直，说明先天禀赋不足，肾气亏乏是本病的首要原因,因肾为先天之本，主骨生髓，肾气足则骨髓充满，筋骨强劲。而督脉夹脊贯腰中，总督一身之阳，肾阳不足致督脉空虚，不能填充骨髓濡养经络，筋骨失养，如遇风、寒、湿等外邪侵入，劳损或房劳过度，久病气血亏虚等原因，常可诱发本病。因此本病的病因病机主要是肾虚督脉空虚为本，感受外邪为标，肾虚督脉空虚则不能鼓舞卫阳之气抗邪，风、寒、湿之邪乘虚侵入机体，痹阻经络，气血不畅，筋骨失养而发病。,二 发 病 原 因,这与现代医学提出的人类基因构型或变异及感染和环境因素的诱发起病学说是有相通之处的。本病多以素体阳气虚、肝肾阴精不足为内因，风寒湿热之邪为外因。 肝肾不足，邪恋经脉，痰瘀形成。经脉闭阻，气血不行，督脉虚弱，而致脊椎骨变松、变形，不能直立、弯腰、垂项、突背，身体羸瘦，而形成“尻以代踵，脊以代头”的残废状态。总之，本病多以素体阳虚，肾肝阴虚不足，督脉亏虚为内因，风寒湿邪偏胜为外因，互为因果而成。,二 发 病 原 因,3.1柳氮磺吡啶 柳氮磺吡啶在肠道水解为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸对结缔组织的亲和力很强，并且有抗炎作用。 强直性脊柱炎的主要病理表现为慢性炎症，且主要在这些结缔组织中，因而可以达到治疗目的。,三 治 疗,5-氨基水杨酸可能通过抑制环氧化酶来抑制炎症介质前列腺素的合成，而且可抑制淋巴细胞、单核细胞的趋化和超氧化作用，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的生成，具有清除氧自由基的作用，减轻对组织的损伤，从而达到抗炎、抗风湿作用。 柳氮磺吡啶能抑制结缔组织的炎症介质前列腺素的合成，抑制免疫佐剂诱发的关节炎，调节细胞免疫功能，降低IgA水平。改善强直性脊柱炎的关节炎症和发僵症状，延缓其畸形的发生。,三 治 疗,近年来国内外较多研究表明，该药能够改善强直性脊柱炎患者的临床症状及异常的实验室指标，进一步肯定了该药治疗强直性脊柱炎的作用。 目前国内部分学者提倡将柳氮磺吡啶作为治疗强直性脊柱炎的首选药物，不论是早期、中期或晚期患者，只要已经确诊为强直性脊柱炎的患者都可以使用。,三 治 疗,在临床使用中发现，柳氮磺吡啶对于晚期脊柱已经发生竹节样改变而无外周关节炎症状的患者疗效欠佳，而对于早期症状较轻、以外周关节病变明显的病例效果较好。柳氮磺吡啶的起效较慢，一般服用48周后才能开始发挥作用。,三 治 疗,其服用方法为0.250.5g/d开始，以后每周增加0.250.5g，直至每日23g维持，个别患者可用至1g，每日4次，出现疗效后剂量可减小，但剂量太低时疗效难以维持。 在病情控制的基础上可维持治疗6个月至1年，如病情需要可适当延长治疗时间，其药效随服用时间的延长而增加，但应注意在剂量加大的同时，其不良反应也在相应增加。 一般认为每日2g是安全而有效的最佳剂量。,三 治 疗,3.2尼美舒利 商品名为普威、美舒宁等，尼美舒利通过高度选择性抑制炎症性前列腺素合成酶Cox-2的活性，抑制并清除氧自由基，抑制蛋白水解酶，抑制组胺释放而达到抗炎效果。 对Cox-1不产生作用，故不影响胃内保护性前列腺素的合成，大大减少了消化道溃疡和出血的副作用，对阿司匹林敏感的支气管哮喘患者亦安全.,三 治 疗,该药口服吸收迅速完全，食物对其吸收度和程度均无明显影响。 该药用法为200mg/d，分2次饭后服用，可加大剂量至400mg/d。 不良反应较轻，偶见上腹部烧灼感、恶心、呕吐、胃痛、头痛、眩晕、皮疹等。,三 治 疗,3.3环孢素 环孢素作为一新型T淋巴细胞调节剂，能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，但并不抑制T淋巴细胞，反而促进其增殖。 环孢素亦可抑制B淋巴细胞所分泌的IL-2，抑制单核细胞、吞噬细胞所分泌的IL-I。能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排异的作用。 环孢素不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。,三 治 疗,环孢素有较广泛的免疫抑制作用。主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。 环孢素进入细胞后，与胞浆中的一种受体蛋白结合，形成复合物。形成的复合物可作用于细胞内的磷脂化酶-钙调神经磷酸酶。通过钙调神经磷酸酶可抑制若干细胞因子产生和释放，并抑制IL-2受体的表达，影响T细胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。,三 治 疗,环孢素治疗风湿病有免疫介导和非免疫介导两方面的作用机制： 1.免疫介导：环孢素与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T淋巴细胞的聚集作用减弱，从而减少其它细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。 2.非免疫介导：减少肾血流量，降低肾小球滤过压。它通过神经钙调蛋白，可逆性抑制T淋巴细胞增殖，主要靶细胞是Th细胞；还可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用。,三 治 疗,环孢素能够抑制PHA等有丝分裂原、抗CD3单克隆抗体及同种异体抗原刺激引起的T淋巴细胞活化和混合淋巴细胞反应。 环孢素的特点是选择性地作用于T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。 环孢素具有明显的毒性，它的常见不良反应是肾毒性、神经损害、诱发感染等。,三 治 疗,3.4.生物制剂随着国内外科技水平的日益发展，生物制剂已陆续登场，它们能特异性针对某一炎症介质，阻断疾病的发展进程，使患者的预后大为改观。生物制剂的治疗已经为风湿病开辟了一条充满希望的途径，并被列为 21世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容之一。,三 治 疗,国外医学进一步指出，导致强直性脊柱炎最重要的原因是由于肿瘤坏死因子-所致。滑膜巨噬细胞会形成肿瘤坏死因子-，促进滑膜成纤维细胞增生，不断分泌效应分子，包括白细胞介素-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子等，这些都会造成强直性脊柱炎的病情加重。,三 治 疗,肿瘤坏死因子-在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，其效应包括激活淋巴细胞、释放其它细胞因子(如IL-1、IL-6)、前列腺素和金属蛋白酶，也可以促进血管形成和调节黏附分子。,三 治 疗,在强直性脊柱炎患者骶髂关节活检组织中，发现大量肿瘤坏死因子-，mRNA表达说明肿瘤坏死因子-参与了强直性脊柱炎的发病机制。因此，抗肿瘤坏死因子治疗对强直性脊柱炎有效。 肿瘤坏死因子拮抗剂以其起效快、疗效卓越、能延缓骨质侵蚀及较少不良反应获得了美国药品与食品监督管理局(FDA)的批准，用于强直性脊柱炎等的治疗。,三 治 疗,益赛普是全人源化重组II型肿瘤坏死因子受体与抗体Fc所形成的融合蛋白， 这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白， 通过特异性地与肿瘤坏死因子结合，竞争性地阻断肿瘤坏死因子与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程， 但不能溶解产生肿瘤坏死因子的细胞。,三 治 疗,它长期安全性和疗效已在临床上得到了证明。 成人每次 25mg 皮下注射，417 岁的患者用量为0.4mg/kg， 最大剂量每次不超过 25mg即可明显降低血肿瘤坏死因子水平。,三 治 疗,在治疗强直性脊柱炎时，益赛普等肿瘤坏死因子拮抗剂改善晨僵、腰背痛等症状的速度较快，两三天内即可见效。 所以，国外强直性脊柱炎治疗指南建议，抗肿瘤坏死因子药物可以优先于传统改善病情药物治疗纯粹中轴受累的强直性脊柱炎。 除了显著改善脊柱炎症，MRI和CT检查还证实，益赛普对于强直性脊柱炎患者骶髂关节炎和髋关节炎也有显著疗效。 最常见的不良反应为注射部位反应、感染和头痛，感染最常见是上呼吸道感染。注射部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3 个月后消失。,三 治 疗,3.5中药制剂 海马补肾壮骨胶囊 海马补肾壮骨胶囊由海马、淫羊藿、西洋参、白芍、补骨脂、知母、泽泻、鸡血藤、甘草、木瓜、透骨草等药物组成。具有益肾助阳、温经通络、祛风除湿的功效。,三 治 疗,中医认为肾主骨，生髓，肾气不足则百病乃 生，方中重用海马、淫羊藿补肾壮骨，祛风除 湿，二者合用可补肝肾，通经活络，祛风除 湿，强筋骨，为温中有散，蠲痹通络之佳品。 木瓜味酸性温，敛中有散，能祛风湿，舒筋 脉，调营卫，止疼痛，善祛风湿之邪，辑浮散 之气。 鸡血藤性味平和，走守兼备，能化阴生血， 温通经脉。 牛膝擅入肝肾，走而能补，强筋骨，壮腰 膝，通经络，利关节。配合甘草调和诸药，缓 急止痛。诸药合用，标本兼顾则使肾充骨壮， 经络通畅，风寒湿邪得除。,三 治 疗,3.5.2除痹胜湿丸 除痹胜湿丸由马钱子、土鳖虫、牛膝、全蝎、羌活、威灵仙、乳香、没药、红花、黄芪、山萸肉、杜仲、麻黄、当归、乌梢蛇等药物组成，具有祛风胜湿、通经、消肿止痛、强筋壮骨的作用。,三 治 疗,方中重用马钱子，取其开通经络，透达关节，除湿定痛之功； 土鳖虫、全蝎、乌梢蛇等虫类药穿透力强，通络止痛之效显著，共助马钱子搜剔筋骨，去浊开凝； 山萸肉、杜仲、牛膝可补肝肾，益精血； 麻黄宜发散，乳香、没药活血化瘀、止痛； 黄芪益气生津，当归养血，二者合用气血双补； 加入威灵仙通行经络，甘草调和诸药。 诸药合用，祛风胜湿、强筋壮骨、消肿止痛之功明显。,三 治 疗,基于上述原理，我院经多年临床实践研制出“除痹胜湿丸”，所选药物既有祛风胜湿、温经散寒、活血通络的功效，又有免疫调节的作用。方中重用黄芪可益气生津，激活机体的细胞免疫和体液免疫，以调节机体免疫系统，增强机体的免疫功能。,三 治 疗,根据现代药理学研究： 黄芪中含有多种氨基酸、糖类、粘液质、叶酸、葡萄糖醛酸，可使血清白蛋白及总蛋白增加，并可增强体质，改善皮肤血液循环和营养状况。此外方中的另一种中药马钱子，取其开通经络、透达关节、除湿定痛之功。 全虫、乌梢蛇等虫类药物能搜剔攻瘀，宣通经络，去浊开凝，其力大攻专，用治痹证常获奇效。 川乌味辛热