第一部分化学与生命现象二医药化学品与人类健康教学材料

第一部分化学与生命现象二医药化学品与人类健康教学材第一部分化学与生命现象二医药化学品与人类健康教学材 料料 2019 10 151第一部分化学与生命现象 二 医药化学品与人类健康 2学时2019 10 152主要内容 1人类与医药的关系 2中药的概念 3中 药的分类 4化学药物概述 5化学药物的分类 6药物的发现 7合理用 药 8耐药性问题的研究 9新药的分类和开发过程2019 10 1531人类 与医药的关系 人类从自身诞生之日起 就担负着与各种疾病斗争的 使命 同时也就走上了寻找治病药物和医病方法的漫漫之路 在我国 民间关于神农 神农本草经 皇帝 皇帝内经 和药王 孙思邈 千金要方 千金攫方 的传说 以及李时珍闻名 世界的中药学巨著 本草纲目 传颂我们的祖先从事医药研究的 可贵精神和业绩 世界上凡是古代文明发达的国家如希腊 埃及 罗马 波斯 印度 等的医药发展史 也流传着不少神话和传说 中外的医药发展经历了很相似的历程 都是经过人类本身的生活经 验和反复的尝试验证不断积累起来的 2019 10 1542中药的概念 对各种药物的产地 采集 炮制方法 药 性 性 味 归经 升降浮沉 有毒 无毒等 进行系统的归纳和 总结 形成独具特色的药物评价体系 并在中医理论 阴阳 脏腑 经络 辨证论治 指导下用于防病治病的药物则统称为 中药 研究这一体系的学问便称为 中药学 四气中药把药性分为寒 热 温 凉 也称为四气 它是从药物 作用于人体所发生的反应总结出来的 五味指辛 甘 酸 苦 咸五种味道 实际上不止五味 现常见分为辛 甘 酸 涩 苦 咸 淡七种味 道 2019 10 15第一章医药化学品与人类健康62019 10 1574化学药物概 述 具有治疗 缓解 预防和诊断疾病 以及具有调节肌体功能的化 合物称为化学药物 俗称 西药 化学药物的发现始于200年前 1799年 戴维 H Davy 首先发现 笑气 氧化亚氮 N2O 具有麻醉镇痛作用 及后人们相继发现乙醚 氯仿 环丙烷等一系列的麻醉药物 化学药物的起源和发展首先应归功于天然药物 进入19世纪以后 掀起从天然药物中分离有效成分的热潮 1805年 从鸦片中分离到纯的吗啡 1818年 从番木鳖中分离得到番木 鳖碱和马钱子碱 从金鸡纳树皮中分离得到治疟疾药物奎宁 182 1年 从咖啡豆中得到咖啡因 1833年从颠茄得到阿托品等大批称为 生物碱的药物 1899年 第一个人工合成的化学药物阿司匹林作为解热镇痛药上市 标志着人类已可用化学合成的方法改造天然化合物的化学结构 研制出更理想的药物 由此也宣告 药物化学 的诞生 20世纪以后 激素类药物 维生素 磺胺药类 抗生素类药物被相 继发现和临床使用 50年代以后 治疗心血管病及抗肿瘤药物的研 究和开发进入了高潮 2019 10 158麻醉药局部麻醉药 全身麻醉药5化学药物的分类以用 途为主 化学结构为辅分类镇静催眠药巴比妥类 苯二氮卓类抗癫 痫药内酰氯类 苯并二氮卓类类抗精神病药吩噻嗪类 噻吨类 苯 二氮卓类 丁酰苯类类抗焦虑 忧郁药苯二氮卓类 三环类 单胺 氧化酶抑制剂类中枢兴奋药生物碱类 酰胺类 苯乙胺类解热镇痛 药 解痉药 肌肉松弛药 拟肾上腺素药 抗过敏药 消化系统药 物 心血管系统药 抗生素 抗真菌抗病毒药 抗寄生虫病 抗肿 瘤药 激素类药物 维生素类药镇痛药吗啡类 哌啶类 吗喃类 其他类2019 10 159中药与西药的比较 中药是上千年的经验结晶 有 相当的中医理论基础 中药的物质基础大多不完全清楚 中药大多缺 乏严谨的临床实验结果 中药原材料有相当的变易 西药有确定的物 质基础 西药有确定的临床前药理药代基础 西药有确定的临床实验 基础 许多西药天然药物一般而言 中西药均由小分子化合物组成201 9 10 15106药物的发现 第一种麻醉药 笑气的发现1772年 制造出N2O 近代其他麻醉药的发现19世纪中期 乙醚 氯仿 1908年 乙烯 1930年 乙烯基乙醚 二战后 氟烷类 局部麻醉药的发现19世纪后期 柯勒发现了可卡因 之后发 现可卡因的替代品阿米洛卡因 普鲁卡因 随着现代科技的发展 人们又发现了酰胺类 芳香酮类 醚类等多 种局部麻药 6 1麻醉药物的发现2019 10 15第一章医药化学品与人类健康116 2 磺胺类抗菌消炎药的发现 致病微生物如原虫 细菌等 由于其能量 极大 繁殖速度快 会引起很严重的疾病 14世纪中叶欧洲流行的黑死病 鼠疫 就是由老鼠身上的细菌传播 的 在那场灾难中 仅4个月时间就有2500万人死亡 占当时全欧人口的 1 4 因此 人们在寻找抗菌消炎药方面进行了坚持不懈的努力 磺胺类抗菌消炎药物的发现是具有划时代意义的抗菌素药 早期抗菌消炎药的研制是和染料化学发展密切相关的 1927年德国杜马克在拉克尔和米席的协助下 发现带有磺酰胺基的 偶氮类化合物 百浪多息 有显著的杀菌作用 20世纪30年代后期 法国巴斯德研究所的特利弗耶合成和验证了4 氨基苯磺酰氨和 百浪多息 有相同的抗菌作用 2019 10 1512 现代的抗生素类药物占据了药物学上极其重要的位置 抗生素是霉菌等微生物产生的一类能抑制或杀灭其他微生物的物质 早期的抗生素研究美国人瓦克斯曼及其助手法国土壤细菌学家杜柏 斯于1931年从土壤中找到一种杆状菌 对葡萄球菌 链球菌 肺炎 球菌以及其他革兰氏阳性细菌有杀灭作用 青霉素的发现和使用1928年弗莱明研究溶菌酶时发现 头孢菌素的 发现和使用1945年 意大利的布洛祖教授从海边污泥中分离得到头 孢菌素C 链霉素的发现瓦克斯曼1944年从土壤中发现的抗结核类药物6 3抗 生素类药物的发现2019 10 15137合理用药 不同的疾病可能出现相 同的临床症状 换句话说 相同的症状可能由不同的病因造成 例如 细菌感染造成的腹泻用抗生素治疗是有效的 也是必要的 而由于消化不良 肠功能紊乱 内分泌障碍 肝 胆 胰功能低下 等造成的腹泻用抗生素治疗就无效 应改用调整有关脏腑功能的相 关药物 因此 对症下药是治疗疾病的首要问题 对症下药的 症 不但包括了症状 而且还包含了消除病因 消除疾病的症状是 治标 消除病根是 治本 有时单纯消除症状是危险的 症状是机体受损害的反映 对分析病因具有积极的意义 症状也是 人体对疾病的保护性反应 对于原因不明的症状 单纯地镇痛 提神 退热 镇咳 止吐 止 泻等做法可能会造成延误诊断 加重病情的后果 当症状严重至危害生命时 治标显得比治本更迫切了 急则治其标 缓则治其本 条件允许时最好采用标本兼顾的措施 7 1对症下药2019 10 1514 同一种药物在不同剂量下可能有不同的 效果 例如 砒霜是著名的毒药 很少的剂量可使人中毒 甚至死亡 但如果控制更少的用量 则可用来治病 近年研究发现 一定剂量 下的砒霜可治疗白血病和其他一些癌症 物质浓度的不同也可能有不同的效果 例如 酒精具有杀菌作用 浓度为75 左右的酒精杀菌效果最好 而纯的酒精不但无杀菌作用 反而对细菌还有保护作用 在用药过程中 要考虑药品浓度的影响 尤其是在消毒 注射和输 液等方面 体重可以影响药物的效果 7 2用药剂量的学问2019 10 1515 目前可供选择的药物种类繁多 并且有不同的剂型 使用时必须充分了解各种药物的适应症 不良 反应和用药禁忌 根据病人实际情况 挑选安全 有效 经济的药 物 药物的针对性越强 治疗效果越好 用量可以降低 副作用也减少 选择药物时应该把毒副作用降到最小 要优先考虑副作用小的药物 药物的合理联用可以提高治疗效果 减少不良反应的发生 7 3合理选药7 4 1止痛药的遗憾 止痛药是人类常用的一种药物 也 是药物开发中较早发的一类药物 可以说这是一种常用的药物 绝大多数人会需要它 然而 目前所使用的有效止痛药 大多具有上瘾性 当这些药物大量使用而又使用不当时 就会有危险发生 服用过量 甚至会成为杀手 这类药物确实具有极好的止痛效果 如 吗啡就是其中的一个 吗啡是从鸦片里提取的 众所周知 鸦片是从罂粟花的籽荚上提取而得的 如下图7 4慎用药物远离毒品罂粟的种植与鸦片的提取 在罂粟籽荚 上划一条痕 就会从痕中流出一种黏稠的浆体物质 这种含有二十 几种称为生物碱的物质 含氮的有机化合物 其中10 左右是吗啡 也是鸦片中最有效的成分 它的化学结构式为吗啡还有两个极为著名的衍生物一个是吗啡的单 甲醚衍生物 可待因 它也有极好的止痛效果 而上瘾性比吗啡要强一些 它的结构式为另一个是吗啡的二乙酰衍生物 海洛因比吗啡更容易上瘾 因此已无药用价值 在社会上已成为主 要的毒品 它的结构式为7 4 2吸毒什么会上瘾 吸毒上瘾的机理 1973年梭罗 门 斯尼德等发现 人的大脑和脊柱神经上有许多特殊的部位 止 痛药 麻醉药剂乃至毒品的分子正好进入这种位置 正如钥匙插入锁中一样 把传递疼痛的神经给锁住了 于是疼痛感 就消失 1975年约翰 赫杰斯等又发现 脊椎动物自身会产生这类物质 他 们称它enkephalin 脑啡肽 当人们处于一种疼痛状态时 就会产生一些麻醉物质去占据那些特 殊位置 以减轻疼痛 如果经常使用外来的类似药物 就会引起自身产生这类物质能力的 降低或丧失 一旦停用这些药物 人就会出现浑身不安 焦虑 忽冷忽热 起鸡 皮疙瘩 流泪 流涕 出汗 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等症状 非 得再用药不可 这就是上瘾的机理 根据这种说法 人们又合成出一些止痛的药物 化学合成止痛药 可卡因 cocaine 化学合成止痛药普鲁卡因 proca ine 但是 遗憾的是当代的化学家们始终没有合成出一种其止痛效 果如吗啡 而又没有上瘾性的止痛药物 就合成药物而言 化学家们的肩上 任重而道远 7 4 3阿斯匹林 没有上瘾性的止痛药化学药物中的常青树 一个止痛效果不如吗啡 但却没有上瘾性的药物 那就是阿斯匹林 一直受到人们的偏爱 虽然止痛作用比较缓和 但通用性强 不仅可以止痛还可以退热 最近更有报道说 每天小剂量服用阿斯匹林 可以防止肠癌和降低 血液的稠度 更可贵的是它没有任何后遗症 目前 有人已把它作为保健药物来服用 目前世界药物市场上年需用要量超过10万吨 2019 10 1528 阿司匹林是第一个人工合成的化学药品 经100年的临床应用证实 阿司匹林至今还是非常有效的解热镇痛 药 仍广泛用于治疗伤风 感冒 头痛 神经痛 关节痛 风湿及 类风湿痛的多种疾患 对阿司匹林的药理作用机理及拓展疗效研究工作至今仍是化学药物 的一个研究热点 早期的拓展研究工作主要是着眼于降低阿司匹林的不良副作用和提 高疗效上 如以水杨酸作先导化合物或根据前药原理 对其化学结 构进行改造或衍生化 为了减少阿司匹林在大剂量服用时对胃粘膜的刺激作用 而将其制 成盐 或酰胺类化合物 近年来研究发现 阿司匹林是花生四烯酸环氧酶的不可逆抑制剂 还能抑制血小板的合成 具有强效的抗血小板中血栓素TXA22凝聚作 用 可用于预防和治疗心血管系统的疾病 对结肠癌也有预防作用 阿斯匹林 乙酰水杨酸 是由下列路线来合成的7 4 4慎用药物远离 毒品 尽管合成药物可以为人类治病和保健 但有些药物同时也会带 来一些副作用 因此必须谨慎使用 在我们常用的抗生素中 链霉素会导致听力下降 四环素会造成牙 齿色斑 青霉素对有些人会发生过敏 因此在注射青霉素前必须先 要做过敏试验 此外 常服抗生素后 还会产生抗药性 这就是为什么抗生素的品 种如此之多 换代如此之迅速的原因 又如 止痛药是人类生活中常用的药物 当你感到头痛 就会想到阿斯匹林 aspilin 当你去补牙或抽去牙 神经时 医生就会使用奴佛卡因 novocain 当某些更严重的疼痛来临时 就可能使用可待因 codeine 或吗啡 m orphine 大量使用这种药物 而又使用不当 就会有危险发生 服用过量甚 至会成为杀手 这是因为 许多止痛药都有上瘾性 一旦上瘾 极难自拔 如临床上使用的吗啡和杜冷酊等都必须控制使用 至于那些上瘾性极强的海洛因 heroine 则是毒品 绝对不能碰 毒品一览表毒品名称特性性罂粟草本植物 夏季开花 花瓣脱落后 露出果实 称为罂粟 用刀割开外壳有乳白色汁液流出 为鸦片的原料鸦片罂粟汁经干燥 并在空气中氧化后所形成的棕褐色或黑色膏状物 民间曾称 大烟 烟土 鸦片烟 等吗啡从鸦片中提炼出 来的一种麻醉剂 为白色针状结晶或结晶状粉末 有苦味溶于水 略溶于酒精 虽入药但须控制使用 海洛因粉将吗啡和醋酐回流后制得的产品 极易上瘾且难以解脱的极毒品 民间称谓 白粉大麻剂一年生草本植物 其树脂中有一种物质称为 四氢大麻酚 是一种致幻剂可卡因最强的天然中枢神经兴奋剂 呈 白色晶体状 无臭 味苦而麻 可从美洲大陆的 古柯 灌木中提 取的冰毒一种兴奋剂 其成分为甲基苯丙胺 也称 安非他明 因其原料外观为纯白结晶 体 晶莹剔透 故被吸毒者和贩毒者称 为 冰 摇头丸由冰毒而制备的毒品 会使人极度兴奋并竭力摇头 俗名 迷魂药 ecstasy 摇头丸 毁坏人的神经中枢2019 10 1533 1956年 联邦德国格仑南苏药厂开始出售一种名为 反应停 酞胺哌啶酮 的药物 用于治疗妊娠呕吐反应 并有镇静 安眠 作用 并在欧洲各国 澳大利亚 加拿大 日本 拉美和非洲等共17个国 家采用近100多个商品名相继投放市场 但在该药上市的1956年到1961年 世界各地发现许多新生婴儿发生 畸形 畸形儿没有臂和腿 手和脚直接连在身体上 外形就像一只海豹 因而称为海豹肢畸形 同时他们的心脏和胃肠道也可能畸形 这些婴儿大多夭折 存活下来的则智力正常 但无生活自理能力 1962年开始 各国陆续下令禁售 反应停 在禁售 反应停 99个月后 海豹肢畸胎的流行病才停止下来 至此 全世界已诞生了15000多例海豹肢畸胎 仅联邦德国就占了一 半以上 人们从惨痛教训中真正认识到对药物全面的安全性评价工作的重要 性 后来的研究表明 当时出售的 反应停 是一对旋光异构体的混 合物 其中 R 异构体具有镇静 止吐的作用 而 S S 异构体却有很强的致畸作用 7 5医学史上的悲剧 反应停 事件2019 10 1534 1998年最轰动世界的上市药物恐怕非 伟哥 莫属了 伟哥 实为美国辉瑞公司开发生产的用于治疗男性勃起功能障碍 ED 的药物枸橼酸西地那非 或称柠檬酸西地那非 柠檬酸昔 多芬 Viagra 是它的商品名 香港媒体给它起了一个传神的 译音 伟哥 伟哥 在治疗勃起功能障碍 ED 俗称阳痿 方面是一个重大突 破 它是第一个治疗ED的口服药 适用于多种原因引起的ED 约有60 7 0 患者有效 伟哥 对正常人无增强作用 若使用不当 反而会造成长时间勃 起而伤害身体 并不是任何人都可以服用 伟哥 尤其是心脑血管病人和年纪较 大的人 据FDA报道 美国1998年3 11月期间 与服用 伟哥 有关的人共 计有130名男性患者死亡 而此期间医生共开出了6百万张处方5000 万片 伟哥 在这130名死亡者中 死于心脑血管意外的占了大多数 且年龄多超 过60岁 其中一些与服药量过大有关 7 6 伟哥 的功与效2019 10 1535 2000年10月19日美国FDA的一个 顾问委员会发出紧急建议 要求把苯丙醇胺PPA列为不安全类药物 11月6日又发布了停用含有PPA成分的感冒药的通知 我也于11月1 6日发出紧急通知 要求立即停止服用所有含有PPA感冒药 苯丙醇胺PPA 又名去甲麻黄素 是一种人工合成的物质 为拟交 感神经药 即即a 肾上腺素受体激动剂 用于缓解鼻充血 鼻塞 打喷嚏 咳嗽症 状 凡是药就有毒性 虽然PPA有使用禁忌和偶有副作用 但是正确使用是不会产生不良问 题的 于是PPA成为了广泛使用的一种感冒药成分 它还是美国批准的惟一 的非处方类减肥药 但是 各国对药品的不良反应的监测结果显示 PPA还可能有更严 重的副作用 根据我国国家药品不良反应监测中心提供的统计资料显示 服用含 苯丙醇胺的药品制剂 易发生心律失常 高血压 过敏 急性肾衰 失眠等不良反应症状 而美国耶鲁大学医学研究院的研究还发现PPA有增加出血性中风危险 的副作用 据美国FDA估计 让含PPA的药品撤出市场 每年将能防止200 500 名18 49岁的人士中风 7 7世纪之交的感冒药风波2019 10 15368耐药性问题的研究 长期使 用某种抗生素治疗细菌感染疾病时 抗生素的用量随使用该药物的 时间而不断增加 才有相同的治疗效果 这并不是药物质量下降造成的 而是细菌或寄生虫对该药的敏感性 降低了 需要更高浓度的抗生素才能有效地杀灭或抑制它的生长与 繁殖 这些细菌就称为耐药性菌株 20世纪50年代 人们发现了对青霉素有耐受性的金黄色葡萄球菌以 后 世界各地发现的耐药菌株逐年增加 以金黄色葡萄球菌 绿脓杆菌 痢疾杆菌 结核杆菌等病原菌的耐 药性尤为突出 现在结核杆菌的耐药性令许多国家结核病又出现上升趋势 已成为 世界头号传染病杀手 同样 肺炎链球菌或肺炎葡萄球菌的抗药性使到肺炎变得越来越难 治疗 肺炎链球菌能引起肺炎 中耳炎 败血症 胸膜炎 脑膜炎等多种 疾病 8 1严峻的耐药性问题2019 10 1537 细菌对抗生素产生耐药性的方 式有两种 一是以适应方式 二是以基因突变的方式 后者是关键 的 当某种抗生素攻击一群细菌时 如果药量不足 对该药高度敏感的 细菌就会先死掉 剩下来的是稍具抗药性的细菌 抗药性的差异可 以变异 这些幸存者 产生了结构 生理 生化的改变 抗药性会有所增强 这是生物体的适应性反应 以对抗抗生素的影响 当它们繁殖了下一代后 由于变异 子代的抗药性会有不同 有些 抗药性增强 有些减弱 更多的是不变 在抗生素浓度不足的情况下 发生同样的结果抗药性差的被杀死而 抗药性最强的个体幸存 通过一代代的繁殖与死亡 幸存者的抗药性将越来越大 最后 在抗生素的 调教 下 细菌通过死的代价 闯出了一条生 路来 定向进化出了具有极强抗药性的菌株 8 2耐药性的产生2019 10 1538 刺探抗药性的秘密目前发现细菌有 以下五种耐药机制 药物作用靶位的改变 细菌产生破坏抗菌药物结构的酶 影响抗生 素渗入细菌 细菌主动泵出抗生素 减少细菌内药物的浓度 细菌 对抗生素的杀菌效应产生耐受性 制服耐药性目前已经有不少措施在应用 有些在研究当中 如遵循 用药原则 重新评估老药和以前被筛选淘汰的化合物 寻找新的作 用靶位和新颖化学结构的药物和基因治疗等 具体措施酶抑制剂 你变我也变 堵漏术 基因战法 8 3制服耐药性2019 10 15399新药的分类和开发过程 原始创新药物 及制剂这是属于新发现的药物 在现行药证管理上称为一类新药 仿制药及制剂指在国外已批准上市销售 而国内尚未开发使用的药 物 在国家原药证管理条例中 对国外批准上市但尚未被任何国家收进 药典者列为二类新药 已被某一国家收进药典者列为四类新药 复方制剂由超过一种以上的药物制成的混合制剂药物列为三类新药 增加治疗适应症药物及制剂对已上市使用的药物 因发现该种药物 具有新的治疗用途 指该药物申报时及说明书中未提及的治疗适应 症 拓展开发应用的药物 列为五类新药 9 1化学新药的分类2019 10 1540 在化学药物的开发研究过程中 对经药理筛选具有药物功能且确证化学结构的化合物 可由天然产 物分离提取或用化学合成方法制备 在按药物生产的卫生条件精 制纯化后 作为临床前药学和药理研究的药物样品 这种未经深加 工剂型化的药物称为原料药 原料药在经过一系列的临床前动物试验 确认其治疗效果之后 需 要药制专业研制单位经过药制学研究 制造成为不同的剂型 经药剂学加工后制成的这些药剂称为制剂 9 2原料药和制剂2019 10 15419 3新药的开发研究过程2019 10 154 2 新药研究的内容 包括工艺路线 合成 提取分离 制剂加工 质量标准 临床前药理及临床研究等 新药研究单位在研制新药工艺的同时 必须对该种药物的物理 化 学性能 纯度及检验方法 药理 毒理 动物药代动力学 临床药 理 处方 剂量 剂型 生物利用 稳定性等进行系统的研究 并 提出药品质量标准草案和临床研究方案 经主管部门审评批准后 便 可进入临床研究 临床研究分临床试验和临床验证两个阶段 临床试验一般分三期进行 临床验证可不分期 经临床研究确证疗效的药物 需由国家药证主管部门发给 新药证 书 及批准文号后才可生产上市 9 4新药的研究内容2019 10 1543 在新药开发中 困难的问题是发 掘有价值的先导化合物 即含有药理作用的结构 经一定的化学改造或修饰之后具有药学应 用价值的化合物 在多种寻求先导化合物的途径中 随机筛选各种的化学实体 或 一药多筛 的方法 曾是获得先导化合物的最大 它的优点是可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物 缺点 是带有一定的盲目性 对于随机筛选 最重要的环节是生物系统或模型的选择 药理模型选择得当可避免漏选 也不致出现假阳性结果 9 5随机筛选法2019 10 1544 从动植物和微生物体内 分离鉴定出 具有生物活性的物质 仍然是发现先导物的重要手段 我国拥有十分丰富的中草药资源和中医药遗产 是发现先导物的宝 库 民间治疗疾病的偏方验方 也是由天然物质获取先导物的 动物 微生物和人体内源性物质 如神经递质 激素 前列腺素 多肽等微量活性成分的化学和生物学作用的研究 也提供了许多研 制新药的先导化合物 微生物资源的合理开发 也是获得新药和先导化合物的主要 9 6从动植物和微生物资源中发现有价值的先导药2019 10 1545 对 已知药物进行结构改造是研究和开发新药的重要途径 经过结构优化 从而得到生理活性高 毒副作用小 容易服用 化 学稳定和方便易得的化合物 进行结构改造的方法一般有三种剖裂和拼合 局部修饰 电子等排 9 7对已知药物进行结构改造2019 10 1546 近年来 随着组合化学 计算机技术辅助药物设计等新型技术的发展 意外发现药效良好 的化合物 是获得新药的最大 即使是现在 各种学科迅猛发展 新药设计变得更有目的性 意外发现具有很好治疗作用的化合物 也是一个不可或缺的 抗精神病药吩噻嗪类药物的发现 1883年就已经合成了吩噻嗪 当时是用做驱虫药 但发现其衍生物 中有些具有很强的抗组胺作用 在研究其抗过敏试验中 发现异丙 嗪有镇静作用 并能延长巴比妥类的催眠作用时间 经过改造之后 得到了氯丙嗪 具有很强的抗精神失常作用 为精神病的治疗开辟 了新领域 治疗阳痿的新药 伟哥 的发现 1985年 伟哥 原是美国辉瑞药厂研究用来治疗心血管疾病的药 物 但效果并不理想 却意外发现它对增强阴茎勃起有突出的作用 于是研究人员改变研究方向 终于在1989年开发出一种疗效显著的 壮阳新药 9 8意外发现2019 10 1547 组合化学是将一些称为 构造砖块 的 基本小分子 如氨基酸 核苷酸 单糖以及各种各样的化学小分子 通过化学或生物合成的程序 将这些 构造砖块 系统地装配成 不同的组合 由此得到大量的具有不同化学结构的化合物分子 这 些化合物分别具有不同的结构特征 从而建立化学分子库 组合化学的特点是可以快速 准确而经济地产生具有多样性化学物 质的工程技术 它的目标是要像搭积木块一样 用相对比较简便的合成方法 同时 合成大量的多种多样的化合物 以满足现代药物设计和大规模筛选 要求 据统计 应用传统方法 一个化学家一星期找到4个先导化合物 发现一个先导化合物的费用大约是7500美元 然而 运用组合化学合成方法 一个化学家一星期里大约合成3300 个化合物 每个化合物的花费仅约为12美元 据统计 20世纪90年代后用组合化学技术获得的各类化合物数目 已超过人类有史以来所发现全部化合物的总和 9 9通过组合化学技术发现新药2019 10 1548 随着计算机数据处理 能力的不断增强 分子图形学和结构测定技术的发展 各种性能优 良的应用软件和大型结构数据库的商品化 以及Inter的开通 计算 机在药物合成中也有着越来越广泛的应用 药物合成专家逐步告别了 以前只是以盲目地合成化合物寻找新药的境况 他们可以利用药物设计软件 进行计算机辅助药物设计 以增加药 物合成的目的性 计算机在新药研究中的应用包括两个阶段一是寻找先导化合物 二 是结合药理和临床测试 对先导化合物或已有的药物进行结构改造 提高药物特效性 减少毒副作用 新药研究和开发的这两个阶段都可以用计算机进行辅助设计 计算机辅助药物设计大致可分为三类第一类是基于结构的药物设计 也可称为直接药物设计 第二类是基于配体结构的药物设计 也 称