非阻塞性冠心病治疗进展

非阻塞性冠心病治疗进展 发表者 陈文强 310 人已访问 近一个多世纪来 人们已经接受这个概念 心外膜血管的阻塞性病变是导致心绞痛的主要 原因 1974 年 Gould KL 和 Lipscomb K 研究发现 当冠状动脉直径狭窄 80 时 血流 量才会显著下降 而预先使用小动脉扩张剂使冠脉血流量增大 4 5 倍后再行结扎 冠状动 脉直径狭窄 50 时血流量已显著下降 这一实验产生了冠状动脉血流储备的概念 并迅 速转化为临床概念 冠状动脉直径狭窄 50 为血流动力学意义的狭窄 85 为临界狭 窄 而后者又很快演绎为成缺血性狭窄的概念 因此 近 40 年来 临床心脏病学家们形成 共识 冠状动脉直径狭窄 50 才可诊断为冠心病 85 的冠状动脉临界狭窄可引起心 肌缺血 因此应进行介入治疗 然而 随着介入性冠状动脉诊断和治疗技术的普及 人们 发现 许多有心肌缺血证据的患者冠脉造影显示为冠脉的非阻塞性病变 即非阻塞性冠心 病 CAD 一 非阻塞性冠心病的概念 所谓的非阻塞性冠心病定义为 1 支或多支血管直径狭窄 1 49 为非阻塞性冠心病 而 1 支 或多支血管直径狭窄 50 为阻塞性冠心病 研究者收集了美国退伍军人 CART 项目中的 冠心病数据 该项目包含了冠脉造影和长期随访结果 共包括 2007 2012 年间 37674 例接 受选择性血管造影的患者 发现 55 4 的患者为阻塞性冠心病 22 3 为非阻塞性冠心病 WISE 研究结果提示 60 因胸痛或无创检查发现有缺血证据的患者不存在影响血流的冠脉 阻塞 至少有 1 条主支存在 50 狭窄 长期以来 人们认为在心绞痛患者中 如果冠脉造影显示正常或狭窄程度 50 则属低危人 群 预后良好 然而 近年来大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点 Jespersen L 等人对接受冠脉造影的 11223 例稳定性心绞痛患者和无症状的 5705 例对照人群平均随访 4 6 年 发现冠脉造影显示正常或狭窄程度 50 的患者的心血管事件率显著高于对照人群 Lin FY 等人对 2583 例因心绞痛症状或心血管高危因素而行 64 排 CT 冠脉造影的患者随访 3 1 年 发现 CT 测量的冠脉狭窄 50 的患者的全因死亡率显著高于 ct 检查无冠脉狭窄的 患者 美国退伍军人 cart 研究发现 无冠心病患者的 1 年时心肌梗死发生率为 0 11 1 支血管病变的非阻塞性冠心病患者为 0 24 2 支血管病变者为 0 56 3 支血管病变者为 0 59 在阻塞性冠心病患者中 随着病变血管支数增加 或 lmca 心肌梗死风险亦增加 无冠心病者的 1 年时死亡率为 1 38 1 支 2 支和 3 支血管病变的非阻塞性冠心病患者分 别为 2 02 1 50 和 2 72 在多因素调整模型中 仅 3 支病变的非阻塞性冠心病与 1 年 时死亡风险增加相关 这些研究显示 冠脉狭窄程度 50 不能作为判断患者预后是否良好 的指标 近年研究发现 缺血性心脏病亦可由非阻塞性冠心病引起 Lin F 等人对 163 例心绞痛患者 进行了多排冠脉 CT 造影和 SPECT 负荷试验 发现 105 例患者有轻度冠脉狭窄 39 例有明 显冠脉狭窄但仅 15 例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常 这说明狭窄病变和缺血性心 脏病之间并非一致 病理学研究已证实 急性冠脉综合征 ACS 的发病并非由于斑块过 大阻塞管腔 而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成导致 一项病理学研究 发现 90 急性或慢性缺血性心脏病患者是由临界冠脉狭窄导致的 研究发现 在 212 名 ACS 患者中 30 6 的患者冠脉造影正常或接近正常 1999 年发表的 GUSTO b 试验对 12142 例 ACS 患者进行了冠脉造影 发现 6 8 的男性和 10 2 的女性 ST 段上抬型心肌梗 死患者 4 2 的男性和 9 1 的女性非 ST 段上抬型心肌梗死患者以及 13 9 的男性和 30 5 的 女性不稳定性心绞痛患者 冠脉造影显示为非阻塞性狭窄 识别冠状动脉非阻塞型心梗 MINOCA 特点的相关研究也正在进行 研究者采用荟萃分析法对 28 份相关论文中的 MINOCA 患病率 临床特征和预后进行评估 结果显示 MINOCA 患病率为 6 患者年 龄 中位数 为 55 岁 女性占 40 然而 与阻塞性冠状动脉疾病型心梗 MI CAD 患 者相比 尽管其他心血管危险因素相似 但 MINOCA 患者较年轻以及是女性的可能性更 大 并且患有高脂血症的可能性更小 MINOCA 患者 12 个月的全因死亡率低于 MI CAD 患者 4 7 对比 6 7 此外 对 46 份有关 MINOCA 基础病理生理机制研究的论文进行 定量评估 结果表明 心脏磁共振成像对典型心梗 心肌炎以及没有显著异常的检出率分 别为 24 33 和 26 在 27 的 MINOCA 患者中可诱导出冠状动脉痉挛 以及在 14 的患者中可检出具有血栓形成倾向 非阻塞性冠心病的根本原因很多 在许多情况下不同于阻塞性冠心病的病因 一些患者有 大血管功能障碍伴痉挛性心绞痛 另一些患者有冠脉微血管功能障碍 Fearon 等研究结果 发现 在大多数非阻塞性冠心病却出现心绞痛的患者中可以观察到隐匿性冠状动脉异常 在 139 例患者 平均年龄 54 岁 女性占 3 4 中 77 的心绞痛患者有冠状动脉病变 44 有 血管内皮功能障碍 21 有微血管病变 5 血流储备分数 0 8 58 存在心肌桥 WISE 研究发现 将近 50 无冠脉阻塞性胸痛的女性主要表现为冠脉微血管功能障碍 MCD 这类情况称为心肌微循环障碍或微血管病变 Lee 等研究发现 虽然冠脉造影显示冠脉狭 窄程度 50 但仍有 44 的患者存在内皮功能异常 有 5 的患者 ffr 0 8 则提示存在心 肌缺血 21 患者冠脉微血管阻力指数 25 即存在微血管功能障碍 2013 年 ESC 重新定义稳定型冠心病 SCAD 将阻塞性冠脉病变 冠状动脉直径狭窄 50 与非阻塞性冠脉病变包括冠状动脉痉挛以及微血管功能障碍作为 SCAD 的共同机制 微血管功能异常已引起越来越多国内外学者的重视 冠脉微血管病变并不出现动脉粥样硬化的整体形态学改变 而是与血管的运动 生长 渗 透性异常及炎症发生密切相关 传统的冠脉疾病危险因素包括 高血脂 高血压和糖尿病 均可导致冠脉微血管功能障碍 其中包括微血管结构改变进而导致功能障碍 以下因素均 能破坏微血管结构 引起微血管功能障碍 急性冠脉综合征或血管再通后微栓塞造成的 微循环管腔阻塞 浸润性心脏疾病造成的微血管壁渗透性增高 肥厚型心肌病 高血 压引起的微血管重塑 主动脉瓣狭窄 肺动脉高压导致的血管稀疏和血管周围纤维化 绝经后女性多存在高血压 糖尿病 代谢综合征和肥胖等危险因素 冠脉小血管斑块负荷 比男性更重 更易造成微血管功能障碍 吸烟 高血脂 糖尿病导致的血管内皮功能障碍 及肥厚型心肌病 高血压导致的平滑肌细胞功能障碍和冠脉再通后植物神经功能紊乱等均 能引起微血管功能障碍 女性妊娠相关的高血压 代谢紊乱也会造成内皮功能紊乱 增加 冠心病风险 血管外因素如主动脉瓣狭窄 肥厚型心肌病导致的壁外压迫和主动脉瓣狭窄 导致的舒张期灌注时间缩短是引起微血管功能障碍的 二 非阻塞性冠心病的诊断 如果患者有心绞痛症状 心电图有异常表现 而冠脉造影没有显示阻塞性疾病 则非阻塞 性冠心病患者应进行非侵入性试验 非侵入性试验包括 心电图运动试验 超声心动图负 荷试验 放射核素成像负荷试验观察心肌缺血的程度和范围 随着冠状动脉造影和多排 CT 血管造影技术的迅速普及 很多医院的上述三种负荷试验几乎陷于停顿 这种状态必须改 变 必须使广大心脏病医师认识到 血管造影技术所显示的斑块病变和心肌缺血并非同一 概念 以前者推测后者将导致误诊和误治 在诊断微血管功能障碍的标准中 通过冠脉内多普勒血流速度分析进行内皮功能和冠脉血 流储备 CFR 的检测来评估患者的冠脉微血管功能 CFR 是冠脉血流对腺苷发生反应时 的最大充血状态与基础状态下血流量的比值 心肌内血流储备的一致性减少 即微血管异 常的一致性 能够间接反映冠脉微循环功能损害 研究发现 当 CFR 2 0 提示冠脉微血管 功能障碍 血流储备分数 FFR 检测是基于冠脉内压力测量获得的评价冠脉病变生理功 能的参数 当 FFR 0 8 提示心肌缺血 存在微血管功能障碍 Fearon 等提出了一种新颖 且相对简单的定量评估微循环功能的指标 即微循环阻力指数 the index of microcirculator y resistance IMR 并在动物模型中证实其与实际微血管阻力 true microvascular r esistance TMR 有很好的相关性 随后 在稳定期冠心病患者和接受急诊 PCI 术后的 STEMI 患者中证实其与 TMR 也有很好的相关性 研究发现 当冠脉微血管阻力指数 25 时 提示存在微血管功能障碍 其他辅助检查还包括 心血管磁共振成像 CMRI 可同时获得心脏解剖 心肌灌注与 代谢 心室功能及冠脉成像的信息 是一种较可靠评价心肌灌注缺损的方法 其他无创性 检查还包括正电子发射计算机断层扫描 PET 门电路闪烁照相法等 三 非阻塞性冠心病的治疗进展 多项研究指出 对非阻塞性冠心病应制定积极的防治策略 从而减少冠心病患者的冠脉事 件 降低死亡率至关重要 除了积极地改善生活方式外 应严格控制危险因素 对心绞痛 症状明显者 应积极给予药物干预以减少心绞痛发作 同时针对冠心病的二级预防进行积 极的药物干预 1 危险因素的控制 1 1 高血压 研究发现 在非阻塞性 CAD 合并高血压患者中 应用抗高血压药物能够有效 改善微血管功能障碍 研究发现 ACEI 及 ARB 药物能够改善内皮依赖性的微血管功能异 常 而二氢吡啶类 CCB 没有发现有此功能 一项研究显示非二氢吡啶类 CCB 如维拉帕米 能够改善微血管功能异常 受体阻滞剂 奈必洛尔通过激活 3 受体而发挥内皮保护作用 在非阻塞性冠心病治疗 中发挥作用 卡维地洛因其具有 受体阻滞作用 对微血管病变具有有益作用 在美托洛 尔及阿替洛尔未见上述微血管保护作用 抗高血压治疗对内皮依赖性的微血管的保护作用的研究较少 有 PET 研究显示奥美沙坦能 够增加 CFR 改善微循环功能障碍 而氨氯地平没有此作用 另一项研究显示 尽管维拉 帕米和依那普利在降压效果上相近 但前者能够明显改善内皮功能 进而改善微血管功能 这些研究说明 微血管功能改善是降压药物的降压效果之外的作用 可能的机制包括 对 血管平滑肌细胞的直接作用 抗氧化作用 改善血管的内皮功能及舒张功能 同时还具有 改善自主神经系统功能作用 值得注意的是 近年来的研究揭示 高血压患者出现 CFR 下 降与是否存在左室肥厚及左室肥厚的程度高度相关 提示微血管功能障碍是左室重构及内 皮细胞 平滑肌细胞功能改变的必然结果 1 2 高脂血症 近年的研究显示应用阿托伐他汀能够显著改善高脂血症患者的 CFR 提示 他汀类药物能够改善患者内皮依赖的微血管功能 尽管一些研究发现他汀类药物能够显著 改善内皮依赖的大的冠脉及外周血管的舒缩功能 但他汀类药物能否改善微血管功能的研 究尚缺乏系统的较大规模的研究证实 对于他汀类药物改善微血管功能障碍的作用机制 除了其调脂作用外 调脂作用外的作用如抗炎 抗氧化的作用可能发挥作用 1 3 糖尿病 与高血压及高脂血症的研究相比较 糖尿病患者血糖控制与改善微血管障碍 的研究相对较少 研究发现 2 型糖尿病患者中应用优降糖或格列美脲联合二甲双胍 能 够显著改善其内皮功能及增加冠脉的 CFR 在 1 型糖尿病患者中应用胰岛素能够增加 CFR 其长期疗效有待观察 1 4 其他危险因素控制 晚近的研究发现 肥胖患者的减肥可以使双嘧达莫诱导的冠脉血 流量增加 而这种改善与脂肪细胞因子的增加相关 吸烟者的冠脉血流储备明显下降 而 维生素 可以使吸烟者的 CFR 明显改善 2 控制心绞痛症状 对于非阻塞性稳定型冠心病患者出现心绞痛症状 应考虑给予药物治疗 以减轻心绞痛症 状 改善患者的生活质量 2 1 受体阻滞剂 由于 受体阻滞剂能够抑制交感神经兴奋 减慢心率 减少心肌耗氧 量及增加冠脉的灌注 在抗心绞痛中发挥重要作用 尤其是针对交感活性增高或心率较快 的患者 有研究发现 与安慰剂或其他药物比较 受体阻滞剂在非阻塞性冠心病患者合 并微血管病变中能够减轻心绞痛症状 减少 24 小时动态心电图中 ST 压低的时间和次数 亦有研究发现 受体阻滞剂阿替洛尔对减少心脏 X 综合征患者心绞痛的发作频率有效 2 2 钙通道阻滞剂 在大血管痉挛性心绞痛中 推荐服用钙通道阻滞剂 一项始于 1988 年 的针对血管痉挛性心绞痛患者的研究显示 钙通道阻滞剂可改善患者生存质量 且患者不 会出现梗死 Ohba K 等研究发现 在微血管痉挛性心绞痛患者中应用钙通道阻滞剂明显减 轻心绞痛症状 在随访的 47 8 27 5 月中没有发生不良心血管事件 在非阻塞性冠心病患 者合并微血管病变中 目前推荐应用非二氢吡啶药物如地尔硫卓进行抗心绞痛治疗 复合 型 L T 型钙通道阻滞剂咪拉地尔 可减少冠状动脉血流缓慢综合征患者的心绞痛频率 2 3 硝酸酯类药物 硝酸酯类药物由于能够扩张静脉减轻心脏前负荷及扩张冠脉 在冠心病 的心绞痛治疗中应用广泛 然而 在非阻塞性冠心病合并微血管病变以及冠脉痉挛患者中 舌下含服短效硝酸酯类药物作用有限 在日本的一项针对 1429 例血管痉挛性心绞痛患者的 观察性研究中发现 服用硝酸盐与否对主要不良心血管事件的影响没有差异 HR 1 28 95 CI 0 72 2 28 在合并微血管病变应用硝酸酯类药物有时效果欠佳 主要是硝 酸酯类药物对微血管扩张作用有限 有时还起到反作用 主要原因在于硝酸酯类药物有时 导致低血压的发生 同时激活了交感神经系统 增快了心率 有报道显示静脉内或冠脉内 注射硝酸酯类药物能够减少 CRF 2 4 尼可地尔 具有 ATP 敏感钾离子通道开放剂的作用 同时兼有拟硝酸酯类作用 能够 有效地扩张冠脉阻力血管 对非阻塞性冠心病合并微血管病变患者的心绞痛治疗效果较好 IONA 研究结果显示尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛不良心血管事件的发生率 JCAD 研究发现尼可地尔能够显著降低稳定型心绞痛全因死亡率 35 降低心血管死亡率 56 研究发现冠脉内注射尼可地尔减少 ACS 及非 ACS 患者无复流发生率 尼可地尔能够改善 稳定性冠心病患者的微血管功能 Yamabe 等研究发现口服或静脉内注射尼可地尔 2 周 能够显著减少 24 小时动态心电图中 ST 压低的时间和次数 减少心绞痛症状持续时间 2 5 伊伐布雷定 伊伐布雷定 ivabradine 为首个选择性特异性心脏起搏电流 If 抑制 剂 具有特殊的降低心率作用 临床研究表明 其在治疗稳定性心绞痛方面具有良好的疗 效和安全性 伊伐布雷定能够改善阻塞性冠心病患者的心绞痛症状和心电图缺血的变化 而在非阻塞性冠心病患者中 仅一项研究显示 与安慰剂比较 伊伐布雷定能够非阻塞性 冠心病合并微血管病变患者的心绞痛症状 2 6 曲美他嗪 曲美他嗪可抑制游离脂肪酸的 氧化 使游离脂肪酸代谢减少 从而使心 肌以葡萄糖代谢为主产生能量 从而在产生更多的 ATP 抑制酸中毒和钙超载 进而改善 心绞痛症状 在一项双盲对照研究中 曲美他嗪能够显著增加非阻塞性冠心病合并微血管 病变患者的运动耐量 减少 ST 压低的持续时间 2 7 雷诺嗪 脂肪酸部分氧化酶抑制剂 通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量 从而降低 心绞痛发作的可能性 同时还具有抑制 Na 内流 促进 Ca 外流 从而减少细胞内钙超载 扩张冠脉 改善心脏的舒张功能的作用 口服 Ranolazine 后不引起心率减慢和血压下降 在一项稳定型心绞痛的负荷运动试验表明 与安慰剂组相比 雷诺嗪显著延长了运动试验 的持续时间 减少了每周发作心绞痛的次数和频度 延长了出现 ST 段压低的时间 在一 项小样本随机对照研究中 20 例非阻塞性冠心病合并微血管病变的女性患者应用雷诺嗪后 能够显著心绞痛症状 增加患者的 CRF 在另一项对照研究中 与安慰剂或伊伐布雷定相 比 45 例微血管病变患者经过 4 周治疗后 雷诺嗪能够显著减少心绞痛症状 增加患者的 运动耐量 2 8 茶碱类药物 茶碱类药物是腺苷受体拮抗剂 通过拮抗微血管病变部位的腺苷的分泌而 增加冠脉 CRF Picano 等研究发现 氨茶碱能够改善微血管病变患者心绞痛症状 改善患 者的运动耐量 尤其适合合并 COPD 患者 在一项研究中观察到 静脉注射氨茶碱能够明 显微血管心绞痛症状及心电图 ST 压低程度 Radice 等观察到口服 400mg 的氨茶碱能够减 轻运动诱发的微血管心绞痛症状及心电图 ST 压低程度 2 9 受体阻滞剂 冠脉阻力血管的收缩 加重了微血管功能障碍 而 受体阻滞剂由于 能够扩张冠脉 理论上讲在微血管心绞痛中能够发挥有益作用 Rosen 等研究发现 受 体阻滞剂多沙唑嗪能够增加冠脉血流储备 而另一项研究 Botker 等发现多沙唑嗪并未能减 轻心绞痛的症状及改善 ST 压低情况 受体阻滞剂在微血管病变中的作用仍需研究证实 3 非阻塞性冠心病的二级预防 2013ESC 指南指出 冠心病的二级预防仍然适用于非阻塞性冠心病患者 然而 针对非阻 塞性冠心病患者的二级预防不容乐观 Dasari TW 等研究发现 在冠心病的二级预防中 与阻塞性冠心病患者比较 非阻塞性冠心病患者阿司匹林的应用相似 而他汀类药物的应 用较少 随访 1 年后发现 非阻塞性冠心病患者阿司匹林 他汀类药物 ACEI 受体 阻滞剂药物应用比率明显低于阻塞性冠心病患者 在开始及 1 年后非阻塞性冠心病患者的 LDL C 的达标率要好于阻塞性冠心病患者 Manfrini O 等研究发现 在非阻塞性冠心病患 者中 受体阻滞剂使用率较高达 77 8 而 ACEI 药物使用率较低仅为 57 7 Dasari TW 等回顾性分析了 2004 2007 年在 786 家美国研究中心的 1489745 例冠脉造影患者的冠 心病的二级预防情况 发现与阻塞性冠心病患者比较 在 15 9 的非阻塞性冠心病患者中 阿司匹林 他汀类药物 受体阻滞剂和 ACEI ARB 药物应用明显低于阻塞性冠心病患者 分别为 72 7 vs 90 9 60 0 vs 80 3 57 9 vs79 4 45 9 vs 58 6 P 均 0 0001 多变量分析发现 非阻塞性冠心病患者更加不愿意应用的药物依次为 ACEI ARB OR 0 83 CI 0 80 0 86 受体阻滞剂 OR 0 46 CI 0 44 0 47 他汀类药物 OR 0 45 CI 0 43 0 48 和阿司匹林 OR 0 37 CI 0 35 0 39 3 1 阿司匹林 在 CONFIRM 研究中 共有 27125 患者 CT 证实存在非阻塞性冠心病 直 径狭窄 1 49 观察阿司匹林对非阻塞性冠心病的临床预后的影响 随访了 27 2 个月观 察阿司匹林与全因死亡的关系 结果发现阿司匹林与降低死亡率无必然联系 虽然如此 专家仍然认为 根据冠心病的二级预防共识 如果没有禁忌症 几乎所有患者都应当长期 服用阿司匹林 但应当告知患者服用的剂量和注意事项 提高效果 减少出血风险 阿司 匹林推荐剂量为 75 150mg 天 对于老年患者和胃病患者必要时使用 PPI 等