Dravet综合征临床

Dravet 综合征的诊断和治疗北京大学第一医院儿科 张月华,Dravet综合征,Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy)1978年由Dravet首次报道1989年ILAE在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征2001年Engel在癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组,并命名为Dravet 综合征,Dravet综合征的临床特点,1岁以内常以热性惊厥起病起病高峰年龄为6个月左右发热诱发的全面性或半侧阵挛发作1次发热中易反复发作易发生惊厥持续状态1-4岁出现多种形式的无热惊厥肌阵挛发作、部分性发作、全面强直阵挛发作、不典型失神发作具有热敏感的特点，低热即可诱发发作易发生癫痫持续状态,Dravet综合征的临床特点,1岁以前发育正常1岁以后逐渐出现智力发育落后可有共济失调和锥体束征 对抗癫痫药物疗效差,Dravet综合征的脑电图特点,1岁以内表现为反复的热性惊厥时EEG多为正常 随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性节律1岁以后出现全导棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放电约30%的患儿闪光刺激容易诱发阵发性放电,病 因,所有病例均未发现明确脑损伤的病因3050% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史可有同胞儿共患及单卵双胎共患已证实约80%的病例有钠离子通道 1亚单位基因SCN1A突变,Dravet综合征临床遗传学,约30-50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史,鉴别诊断,热性惊厥Lennox-Gastaut综合征 Doose综合征,如何早期预测Dravet综合征,1岁以内的婴儿, 热性惊厥有以下特点时要警惕Dravet综合征发病年龄早，多在6个月左右（特别是接种百白破疫苗后发作）长时间的热性惊厥*24小时内反复发作*半侧阵挛或部分性发作*低热即可诱发发作SCN1A基因突变筛查有助于早期诊断,66例Dravet综合征SCN1A基因突变分析,病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房就诊的患儿，少数来源于其他医院介绍的病例临床表型符合Dravet综合征的临床特点SCN1A基因突变筛查方法PCR扩增和DNA直接测序多重连接依赖的探针扩增（MLPA）66例中，51例发现SCN1A基因突变，突变率约为77.3%,51例Dravet综合征SCN1A突变类型,NH2,COOH,I,II,III,IV,synonymous,COOH,48例患儿SCN1A基因突变位点,36个突变位点尚未见国际报道,A.正常对照 B.1例患儿（阴性）C.1例患儿外显子 3、4、5、6、7、8、9、10的重复D.1例患儿外显子 22、23的缺失,MLPA法筛查SCN1A基因大片段缺失或重复,Dravet综合征的治疗,本症多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦对部分患儿有效拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作，应避免选用生酮饮食对部分患儿有效尽量避免导致基础体温升高的因素 感染、疫苗接种、热水浴等,预 后,本症远期预后差大部分患儿到成年期癫痫发作持续存在，并有智力损害文献报道，死亡率高，可达15%，主要死于癫痫持续状态和意外事故,李xx，男，2岁,主因“间断抽搐1年半”入院生后6个月发热T39时抽搐 , 双眼向左斜视，左侧肢体抽搐，意识丧失，约5min之后个月因发热又发作次， T37.5-38，表现双眼偏斜、半侧或全身抽搐，最长持续约20min，EEG（）生后9个月出现无热抽搐，约每周1-2次，半侧或全身抽搐，24h EEG（），服德巴金发作减少,岁时因发热3天内发作9次， T38-38.5，表现双眼向一侧偏斜、半侧或全身抽搐，4h VEEG（-）；岁2个月起发作加重 ，每月-10次，加得理多口服因发作次数增加，2周后减停。予德巴金+妥泰，每月发作3-4次；,岁4个月始，发作表现多样双眼向一侧凝视或伴一侧肢体抽搐全身强直-阵挛抽搐;眼睑眨动偶有愣神太阳光下易发作,1岁10个月 因发热1天内发作9次，最长持续25 min;仍反复无热抽搐，最多时一日发作3-5次，加拉莫三嗪，效果不佳；2岁时因发热1天内抽搐12次，住北大医院；,围产期无异常1岁会走，但1岁10个月后出现步态不稳，易摔跤，语言发育落后无癫痫及热性惊厥家族史神经系统查体：步态不稳，左侧巴氏征（+）头颅MRI未见异常,发作录像,全面强直阵挛发作眼睑肌阵挛部分性发作,VEEG（2岁）,背景弥漫性为主慢波；睡眠期可见双侧额区、中央区或前颞区少量散发棘波;闪光刺激（2-60Hz)诱发全导高-极高波幅不规则棘慢波、棘波或快波节律。连续性棘慢波节律时患儿出现反应减低，有时伴单下头颈部肌阵挛或眼睑眨动。,背景弥漫性为主慢波,右额区棘波,左中央区棘波,右前颞区棘慢波,闪光刺激（260Hz)诱发全导高-极高波幅不规则棘慢波。连续性棘慢波节律时患儿反应减低，有时伴单下头颈部肌阵挛或眼睑眨动。,闪光刺激诱发全导连续不规则棘慢波，同期患儿表现不典型失神伴眼睑肌阵挛发作,病例特点,生后6个月以热性惊厥起病；之后出现多种发作形式的无热惊厥发热时发作明显增多；早期EEG正常, 以后出现异常放电，闪光刺激(+)；早期发育正常，以后出现共济失调；对多种抗癫痫药效果不佳；,诊 断,癫痫全面强直-阵挛发作肌阵挛发作部分运动性发作不典型失神Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）,本例患儿钠离子通道SCN1A基因第22外显子存在杂合突变： c.4298GA， GGA GAA，导致G1433E ，即1433位的甘氨酸（Gly）被谷氨酸（Glu）替代。父母未见异常。,本例患儿随访,现4岁半，口服妥泰和氯硝西泮，无发热诱因时约2-3月发作1次，部分性发作或GTCS；发热时发作次数增加，为全面强直阵挛发作；3岁后在太阳光下不易诱发发作；语言、智力发育较同龄儿明显落后，走路步态不稳，易摔跤，会说34个字的句子,运动发育随访,谢谢大家,zhangyhdr126.co突变来源分析,40例突变为新生突变1例为遗传性突变2例突变由体细胞嵌合体的母亲遗传而来8个家系由于尚未得到父亲或母亲的血样，目前不能完全明确突变来源,遗传性突变,先证者及其母亲均存在突变;先证者父亲未见异常,表2 17例SMEI患儿的SCN1A基因突变,母亲为突变嵌合体的家系-1,先证者及其姐姐存在突变;母亲为突变嵌合体；父亲及先证者舅舅均未见异常,c.5656CT/p.R1886X,母亲