妊娠期肝内胆游汁淤积症ICP

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,中南大学湘雅二医院 肖根秀,ICP是妊娠较常见的并发症，其发病率有明显的地域和种族差异，国外智利发病最高达15%，国内1.354.4%，我院3.3%，主要危及围产儿。,（一）发病有关因素 1、与雌孕激素关系：ICP妇女对E、P敏感，妊娠时E水平大量升高，P亦明显升高，为ICP的产生提供了基础。有文献报告服避孕药发生胆汁淤积症的妇女，在妊娠期有50%患ICP，给予孕酮预防早产时，患者较早出现皮肤瘙痒，停药后症状自行消失，ICP患者孕酮代谢能力降低，导致硫酸盐代谢产物增加，ICP与服避孕药后发生胆淤者的症状，肝内病理变化及血清生化表现都很相似。动物实验也证明用大量雌激素可引起可逆性胆汁淤积，而孕激素加重这种作用。,2、遗传因素：很多作者认为ICP有家族性遗传倾向。 3、季节因素：ICP发病有季节性差异，5-7月发病最低，1012月发病最高，相差2倍多，可能与夏、秋季吃蔬菜多，夏季孕妇硒水平高于其他季节有关。 4、甲状腺激素水平降低。 5、过氧化脂质水平显著升高，机体内氧化-抗氧化平衡失调。 6、免疫。 7、一氧化氮水平降低。,（二）病理与生理变化 母体肝脏活检：肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性的表现，仅在肝小叶中央区毛细胆管有不同程度的扩张、管腔内充满胆汁，胆小管内可见胆栓，这些变化产后均可消失。 胎盘病检：胎盘两面及羊膜均有程度不等的黄色斑块，绒毛板及羊膜均有胆色素沉着，滋养叶细胞肿胀，基质水肿，绒毛间隙变窄。Laatikainen研究显示ICP患者胆酸通过胎盘进入胎儿，使胎儿的胆酸水平升高，而胎儿胆酸水平与16氧合硫酸类固醇的浓度成负相关，后者是胎儿产生E3的重要前身物质，故ICP患者的胆酸或其他物质通过胎盘导致胎儿窘迫。,胆汁淤积、血清胆酸及其他物质增加引起如下病理生理变化：胎儿绒毛间隙变窄及血流灌注不足 胎儿窒息、FGR、羊水过少死胎、 16硫酸类固醇减少E3 死产、新生儿窒息死亡 胆盐在皮肤神经末梢积聚皮肤瘙痒 肝功能不好转氨酶胆红素和直接胆红素黄胆母体 胆盐子宫平滑肌收缩早产 Vitk吸收凝血因子、合成产后出血,胆 汁 淤 积,（三）临床表现及特点 1、瘙痒：ICP患者均有瘙痒，并常是首先症状，多起于2830孕周，最早为6孕周，最迟为40孕周。痒的程度各不相同，可从轻度到严重的全身瘙痒，一般先从腹部开始，再波及四肢、全身、手心和脚板，甚者可影响睡眠。皮肤常见有多处抓痕。痒持续至分娩，多在分娩后12天迅速消失，1周左右消失的很少。 2、黄疸：文献报道黄疸发生率为1560%，常于痒出现后数日到数周出现，一般较轻，有的仅角膜轻度黄染（常被患者忽视），持续至分娩后数日消失，个别严重患者有2周后才消失。 3、其他：恶心、呕吐、纳差、腹胀腹泻与乏力等症状少有。 4、再次妊娠时复发。 5、具有遗传倾向，母姨、姐妹和女儿均可有ICP病史，或有口服避孕药后发生ICP病史。,（四）实验室检查 1、血清胆酸水平：70年代以来国外测血清胆酸研究ICP的文献很多，均认为ICP患者有胆酸增加，有作者报道正常妊娠胆酸（CA）无变化，随孕期增加鹅脱氧胆酸（CDCA）水平渐上升，CA：CDCA不超过10，ICP患者的CA及CDCA均升高为20倍及10倍，则CA：CDCA1，认为CA水平升高，CA：CDCA1，SGPT活性增高是ICP早期诊断最敏感的指标。 2、肝功能检查：转氨酶为轻、中度升高，很少正常的3倍。大多数作者研究认为ICP患者的肝功能检查可有异常或无异常，异常发生率亦不一致，胆红素及直接胆红素可升高或正常。,（五）诊断和鉴别诊断 对妊娠期不明原因的瘙痒，可伴有或不伴有黄疸，肝功能异常者想到ICP，再进一步询问是否具有ICP的特点，临床上检查无皮肤病的征象，无活动性肝病者即可诊断，如ylostalo等报道妊娠期瘙痒95%归于ICP，5%是皮肤病和肝病引起，将皮肤病和肝病排除后的瘙痒可视为ICP的敏感和特有的诊断标准，而避免做CA检查的必要，Berg等认为大多数ICP只有瘙痒而没有实验检查异常。但对少数复杂病例可借助实验室检查如胆酸，AKP，GPT，Sb和DSb协助诊断，更重要的是这些检查有助于对ICP病情了解，疗效观察和指导治疗。,需要鉴别的主要是乙肝，鉴别要点（1）过去有否类似发作史；（2）瘙痒是否具有ICP的特点；（3）肝功能：ICP患者正常或轻度升高，胆红素升高不超过170.lumol/L，很少85.5umol/L，直接胆红素不超过102.6umol/L（6mg/dl）；（4）AKP检查，ICP大多数升高，CA可高于正常孕妇10100倍，少数正常。必要时可行肝活检。,对母儿影响：多数作者报道对母体无明显不良影响，这可能与给予护肝药物，Vitk治疗有关，使产后出血发生少。 普遍认为对胎婴儿有不良影响。如Fisk等报道73例，有羊水粪染45%，产时胎儿窘迫22%，死胎2例，自然早产44%；Reid报道56例，发生死胎5例，新生儿死亡1例。,（六）处理：ICP的病因目前不清楚，故难于预防，但加强产前检查，嘱多吃高维生食物，防止贫血及孕高征等合并症发生，提高对ICP的认识以做到及早诊断和治疗，可达到减少重度ICP的发生。 1、药物目前尚无理想的特效药物，用药的目的是止痒和消黄，各家报道疗效不一，故尚有待进一步研究。 （1）护肝药物：葡萄糖，Vitc、Vitk、肌苷、ATP等。 （2）抗组织胺药物和镇静剂：苯海拉明、朴尔敏和苯巴比妥等。 （3）消胆胺：4g每天3次。是一种强碱的离子交换树脂，在肠腔内与胆酸结合成为一种不被吸收的复合体，以防止胆酸进入肝、肠循环，而使血清胆酸水平降低。,（4）茵枝黄注射液：由茵陈、桅子、大黄和黄芩甙制成，有利疸、降黄和消炎作用，每日4080ml加入5%葡萄糖250 500ml内静滴，分二次用。 （5）门冬氨酸钾镁：为一种治疗心律失常的药物，目前像菌枝黄一样传染科和外科用于利胆降黄，1020ml加入5%葡萄糖250ml/Bid，缓滴。 （6）思美泰0.5+5%葡萄糖、500ml静滴，QD7-10天。国外报道用S-腺甙基-L-蛋胺酸（SAMe），800mg/天，静滴，可使瘙痒减轻，GPT、胆红素和胆酸均有明显下降，停药后10天左右再复发，如用200mg/天，效果不著。 （7）地塞米松912mg/天7天渐减量，36天停药为一疗程，如有症状复发可再用一疗程。,（8）乌索脱氧胆酸（UDCA）：又名熊脱氧胆酸，是一种天然的水溶性胆汁酸，可抑制肠道对疏水胆汁酸的重吸收，而降低血胆汁酸、利胆降血清胆红素。0.6-1g/天，20天为一疗程。 （9）肝素；比思美泰疗效好，皮下注射，作用时间12小时，不引起抗血栓素的减少，不必实验室监测。 用药原则，低分子量肝素，小剂量（12500U），短疗程（7-10天），一般治疗及预防剂量30006000U/天，间歇性。术前或产前4-6小时停药，产后1224小时方可用药。,2、产前胎儿监护。国外有作者认为E3、HPL和AFP对ICP的胎儿监护的假阴性率高，不如NSTV好，提出35孕周者每周做NST一次，35孕周者每12天做1次，直至分娩。基于羊水粪染的发生率可高达45%，有作者认为应定期B超和做羊水穿刺了解羊水情况，26例行穿刺发现羊水粪染8例，给予及时处理，可降低胎婴儿的死亡率。,3、产科处理。一般主张对胎儿要进行严密监护。一旦胎儿成熟应考虑终止妊娠。终止妊娠的时间以3539孕周为宜。根据情况行引