宫颈癌早防早治。花

宫颈癌的早防早诊早治,连云港市妇幼保健院花 茂 方,宫颈癌是女性生殖道发病率最高的恶性肿瘤近年有年轻化的趋势全国广泛开展宫颈癌筛查，发现了更多的癌前病变及早期宫颈癌宫颈癌疫苗上市是人类作为第一个恶性肿瘤正真做到了一级预防,HPV感染与宫颈癌,宫颈上皮内瘤变的处理,宫颈癌筛查,HPV疫苗,HP吧V感染与宫颈癌,宫颈癌病因学研究,近200年历史，经历4个阶段,19世纪50年代，认为与性行为有关,19世纪60年代，认为与婚产、宫颈糜烂、包皮垢、疱疹II型病毒有关,19世纪70年代，Zur Hausen 提出了HPV感染与宫颈癌的假设；1983年宫颈癌组织中发现HPV16DNA,20世纪90年代，高危型HPV感染是宫颈癌及癌前变变的必要条件,HPV感染与宫颈癌,99.7%的宫颈癌组织中度可以检测到高危型HPV DNA,持续HPV+/HPV-的相对危险比高达250倍,归因危险百分比（ARP）超过95%,HPV-者几乎不会发生宫颈癌（99%NPV）,HPV感染与宫颈癌,HPV感染与宫颈病变的人群归因危险度,* 1例数据缺失,*非条件 logistic回归分析，与第一组比较差异有显著性（调整年龄）,HPV感染与宫颈癌,HPV与宫颈病变的比值比,HPV感染与宫颈癌,HPV病毒特点乳多空病毒科，体积小，无包膜具有高度的宿主和组织特异性 人类是其唯一宿主 严格的嗜上皮特点:皮肤和黏膜主要有衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2,HPV感染与宫颈癌,目前已确定的HPV亚型130余种高危型： 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66，68，70低危型:6,11,30,40,42,43,44高危型HPV E6/E7蛋白是宫颈癌的转化蛋白,HPV感染与宫颈癌,中国妇女宫颈癌及生殖器疣中的HPV型别分布,高 危,宫颈鳞癌：HPV16、18、31、52、58（84.5%）,宫颈高度病变：HPV16、58、31、52、18（72%）,宫颈腺癌： HPV16、18、45（94%）,低 危,生殖器疣：6、11、16、58（87.4%；97.8%）,HPV感染与宫颈癌,50%性活跃期妇女感染高危型HPV多数为无症状潜伏感染20%持续存在高峰年龄18-28岁、40-45岁,15年,宫颈癌筛查,巴氏涂片法,肉眼观察法（VIA、VILI）,液基细胞学（TBC）,HPV-HC2,细胞学筛查,巴氏涂片法,优点70年历史结果可靠是简易、经济的有效筛查方法玻片永久保存，重复观察,缺点经过训练的细胞医师运输、检验设备不能立即知道结果灵敏度低（50%）假阴性高,目前普遍推广TBS系统诊断,液基细胞学（TBC）,两种细胞学筛查比较,细胞学取材工具 优点 缺点 宫颈管刷 提供大量 孕妇禁用 的颈管细胞 出血 木质刮板 不出血，标本 漏掉转 粘附木板上 化区，颈管 TCT刷 可同时取宫颈 出血 颈管,两种细胞学筛查比较,巴氏涂片 TCT标本 80%丢失 几乎100%保存制片 涂片、染色 自动薄层制片 细胞杂乱、重叠 细胞均匀报告方式 巴氏分级 TBS分类诊断准确率 假阴性高15-40% HSIL233% 灵敏度增15-20%,肉眼观察法（VIA VILI）,醋酸肉眼观察法,卢戈氏碘液肉眼观察法,VIA,VILI,HPV-筛查,HPV致宫颈癌机理图式,HPV 感 染,持 续 HPV 感 染,细 胞 分 化 失 调,高 度 CIN,浸 润 癌,免 疫因 素,辅 助-致 癌 剂,30 岁,10 年,10 年,病毒学检测HPV DNA 检测法 第二代杂交捕获(HC)试验检测HPV-DNA识别病理高度病变的灵敏度和特异度分别为95%和85%可用于粗筛高风险人群,杂交捕获试验的特点,检测方法简单和效率高 高危HPV检测敏感度较高 重复性好客观，不受地理条件限制，容易制定统一标准实验室安装容易，易于培训 适用于大样本筛查,世界范围内宫颈癌组织中HPV亚型的分布图,Bosch FX, et al. JNCI 1995,HPV检测样本采集器,HC-II 基本原理与实验步骤,原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学荧光信号的检测,HPV检测筛查效果（HC2）,2013-11Lancet在线发表的宫颈癌筛查最新研究成果欧洲4项大规模随机对照前瞻性研究汇总分析 176464名妇女 20-64岁，中位随访时间6.5年 随机入组HPV（试验组） 细胞学（对照组） 随访2.5年 两组宫颈浸润癌的检出率相似 0.79 随后 试验组检出率下降 0.45入组时筛查结果为阴性人群3.5/5.5年宫颈癌累计发病率 试验组 4.6/10万 8.7/10万 对照组 15.4/10万 36.0/10万,HPV检测和液基细胞学并联组合筛查,宫颈癌筛查方案（推荐）,高危HPV检测+液基细胞学检查,HPV- cytoASC-US,HPV+ cytoASC-US,HPV- cytoASC-US,HPV+ cyto ASC-US,随访次/3-5年,随访次/年,相应治疗,阴道镜检查/多点活检ECC,-,+,宫颈上皮内瘤变的诊断及处理,CIN的诊断,确诊有赖于宫颈病理学诊断,坚持“三阶段”筛查1、细胞学2、阴道镜3、组织病理,HPV16/18（+）阴道镜检查,CIN分级,CIN I：轻度不典型增生（上皮下1/3）,CIN II：重度不典型增生（1/3-2/3）,CIN III：重度包括原位癌，上 皮全层,CIN I,自然转归：自然消退率57-90%非高危型的LSIL全部消退高危型HPV感染70%转为正常,进展：11%进展为 CIN2-30.3%进展为癌32%不变,自然转归时间：不管HPV型别91%LSIL在24-36月内消退,白色上皮,CIN I的处理,随访观察,第12月测HPV如（-）常规随访，如（+）阴道镜第6月、12月分别做两次细胞学检查，如（-）常规随访（+）阴道镜检查机治疗每6月复查一次HPV，如2次（-），常规随访2次（+）阴道镜检查机治疗,CIN I的处理,注意,24月内进展为CIN 2/3 的不常见CIN I短期内诊断为CIN 2/3的常常是初次阴道镜漏诊CIN I随诊2年后确诊为CIN 2/3的病变分别为13%、12%初次阴道镜及病理（-），2年间确诊为CIN 2/3的病变12%,CIN I的处理,条件：阴道镜满意、宫颈管外病变，无条件随访、要求手术治疗方法：激光、汽化、冷冻等优点：创伤小、简单、门诊可操作缺点：缺乏病理诊断、可能漏掉早期宫颈癌,消除性治疗,CIN I的处理,切 除 性 治 疗,条件：不满意阴道镜、颈管病变、复发性CINI、先前细胞学HSIL、ASGUS,方法：LEEP CKC,优点：有明确的病理能达到颈管,缺点：切除范围大创伤大颈管粘连影响生育,CIN I的处理,切除治疗,意义：明确CINI 中有10%为CIN2/3，达到治疗目的,特别是细胞学HSIL的CIN I LEEP术后84-97%为CIN2/3,CIN2/3的处理,自然消退：43%的CIN2,32%的CIN3,持续存在：35%的CIN2,56%的CIN3,进展：22%的CIN2，12%的CIN3,建议： CIN2以上的病例不需要观察，建议治疗,CIN2/3的处理,阴道镜满意的CIN2/3,方法：消除性或切除性治疗,消除：激光、汽化、冷冻、电凝,切除：LEEP CKC,CIN2/3的处理,疗效：文献报道，两种治疗方法无显著性差异Miltchell 报道：390例患者中，139例冷冻、121激光、130LEEP；病变持续5%、4%、3%病变复发：19%，13%，13%无差异,CIN2/3的处理,切除性治疗,推荐,CIN2/3的处理,病灶大阴道镜满意CIN2/3,宽锥低低锥高“蘑菇”型,CIN2/3的处理,阴道镜不满意CIN2/3,首选切除性治疗锥高要求2-2.5cm,HPV疫苗,2006年宫颈癌疫苗上市是第一个做到一级预防的恶性肿瘤,HPV疫苗,默克公司的四价疫苗HPV6/11/16/18,GSK公司的两价疫苗 Cervarix HPV16/18,Gardasil(佳达修),2006年FDA批准用于宫颈癌、癌前病变生殖器疣预防,用于9-26岁人群（男/女）,2009年WHO建议用于宫颈癌一级预防,2008年批准用于外阴癌、阴道癌预防,Cervarix,二价疫苗,2007年用于，临床,适用于10-25岁女性,美国疾病控制中心研究：2006年疫苗上市以来，14-19岁女性新增HPV感染下降了56%,国产疫苗进入三期临床,2011年厦门万泰沧海生物有限公司与厦门大学研究的重组HPV16/18二价疫苗目前，已经进入三期试验,疫苗的免疫原性,抗体滴度一般出现在第3针接种后1月1年内逐渐下降随访4-4.5年保持稳定水平,第2次、3次接种后抗体在血清中自然转阳100%5年加强