肺部真菌感染的诊治

肺部真菌感染的诊治,朝阳医院呼吸科 张洪玉,呼吸系统感染性疾病的治疗：,真菌性肺炎,侵袭性真菌感染： 曲霉菌病（外源性感染） 念球菌病（内源性感染多见） 隐球菌病 肺孢子菌肺炎,呼吸系统感染性疾病的治疗：,由刘又宁教授牵头进行的我国第一项16家医院参加的大规模的多中心研究结果显示，我国前四位真菌病的致病原依次为： 肺曲霉病占37.9%（180例） 肺念珠菌病占34.2%（162例） 肺隐球菌占15.6%（74例） 肺孢子菌病占4.8%（23例） 研究时间跨度10年，共收集病例474例。,肺部真菌感染原因： 广谱抗生素及免疫抑制剂的应用 肿瘤，HIV 器官移植，介入治疗 人口老龄化，慢性基础疾病,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,肺部真菌感染临床表现：常有咳痰困难，常呈胶冻状呼吸困难进行性加重，常伴有哮喘及喀血可有发热，确定为肺部感染，但对于抗生素治疗无效,肺部真菌感染的影像学特点：可表现为曲霉菌球肺内蜂窝状，结节状病变可有晕症和新月症肺间质浸润，呈现“暴风雪”样改变侵犯血管时可见沿血管分布的浸润,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,对侵袭性真菌感染的诊断： 传统诊断方法：病史、症状、体征、胸部CT影象学及痰涂 片，痰培养和肺泡灌洗液及肺活检新的诊断方法：抗原检测，GM试验，G试验 GM试验（半乳甘露聚糖）对曲霉菌敏感。G试验对念球菌和曲霉菌均敏感，但需要一周检 测两次才能说明有无真菌感染。,呼吸系统感染性疾病的治疗：,侵袭性真菌病（IFD）诊断的3要素,2007 EORTC/ MSG,宿主因素,中性粒细胞减少症3周类皮质激素异体HSCT抑制受者接受其他T细胞免疫抑制剂治疗者遗传性免疫缺陷病,临床特征,下呼吸道感染窦感染CSF感染播散性念珠菌病,真菌学,组织. BAL or 痰培养霉菌窦吸物培养霉菌组织或无菌体液可检测真菌血液、BAL、CSF 真菌抗原BAL、CSF、血液，Beta-D-glucan,侵袭性真菌病（IFD）诊断的3要素,2007 EORTC/ MSG,IFI尚未出现,IFI不能排除,IFI不能排除,IFI明确,预防治疗,目标/确诊治疗,经验治疗,先发/抢先治疗,抗侵袭性真菌感染治疗建议： 高危人群 预防治疗 拟诊 经验治疗 临床诊断 先发治疗 确诊 目标治疗,呼吸系统感染性疾病的治疗：,真菌感染的治疗策略,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,常用抗真菌药物：1. 三唑类：氟康唑，伏立康唑（氟康唑衍生物） 伊曲康唑，帕萨康唑（伊曲康唑衍生物）2. 多烯类：两性霉素B及脂质体3. 棘白菌素类：卡泊芬净，阿尼芬净 米卡芬净 （抑菌药物） 单独应用或联合应用,呼吸系统感染性疾病的治疗：,呼吸系统感染性疾病的治疗：,真菌性肺炎,真菌性肺炎,经验性治疗,宜选氟康唑可选伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B氟孢嘧啶,呼吸系统感染性疾病的治疗：,真菌性肺炎,吸入性肺炎,针对性治疗,宜选 氟康唑可选两性霉素B氟孢嘧啶，两性霉素B含脂制剂,念珠菌属,宜选 氟康唑可选两性霉素B或两性霉素B含脂制剂氟孢嘧啶,隐球菌属,两性霉素B,毛霉菌,宜选 两性霉素B氟孢嘧啶可选伏立康唑、卡泊芬净,曲霉菌,宜选 氨卞西林或青霉素可选多西环素、头孢曲松、克林霉素、红霉素,放线菌属,宜选 复方磺胺甲噁唑可选米诺环素,诺卡菌属,宜选 两性霉素B、伊曲康唑可选两性霉素B含脂制剂，氟康唑,组织胞浆菌,复方磺胺甲噁唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,人肺孢子菌,呼吸系统感染性疾病的治疗：,治疗原则积极进行痰。气管吸出物标本的涂片检查及培养，寻找病原真菌。在病原真菌未明确前，可参考常见的病原真菌给予经验治疗；明确真菌及类型后，可根据经验治疗的疗效和药敏试验结果调整给药。疗程一般需较长，具体疗程因感染部位和真菌种类而异。严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能，并监测抗真菌药物的不良反应。有指征时需进行外科手术治疗。,2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南部分介绍,2011年ATS指南 曲霉菌病,一、感染人类常见的曲霉菌种类： 1、黄曲霉菌 2、黑曲霉菌 3、土曲霉菌,2011年ATS指南 曲霉菌病,二、曲霉菌感染与基础疾病相关 1、COPD（慢性阻塞性肺疾病） 2、肺部肿瘤，化疗后 3、感染后多种广谱抗生素的应用 4、肝硬化 5、酒精中毒等,2011年ATS指南 曲霉菌病,三、肺部曲霉菌感染的类型 1、曲霉球 2、ABPA（变应性支气管肺曲霉病） 3、慢性坏死性曲霉菌病 4、侵袭性肺曲霉菌病（IPA） 5、支气管内膜曲霉感染 6、气道定植 7、过敏性肺泡炎,2011年ATS指南 曲霉菌病,2011年ATS指南 曲霉菌病,2011年ATS指南 曲霉菌病,2011年ATS指南 曲霉菌病,2011年ATS指南 曲霉菌病,左肺曲霉菌球,变应性支气管肺曲霉病,变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）一、定义：ABPA是机体对寄生于支气管内的曲霉发生变态反应所引起的支气管肺部疾病二、临床表现：ABPA常见于患有哮喘或囊性纤维化的患者，我国哮喘患者中，ABPA约占2.5%ABPA大多发生在30-40岁的成年人，无明显性别差异,变应性支气管肺曲霉病,表现为控制不好的哮喘，可伴有咯血、咳痰，69%的患者可咳棕黑色痰拴持续的气道炎症可导致支气管扩张和肺纤维化三、影像学：X线胸片表现为肺部一过性浸润影或实变影胸部CT常表现粘液嵌塞、支气管扩张，可见指套征或牙膏症疾病后期可见肺部空洞、曲霉球形成、新月征、纤维化,变应性支气管肺曲霉病,国际人类和动物真菌学会ABPA专家组提出了新的影像学分类： （1）ABPA血清型（ABPA-S） （2）ABPA伴有支气管扩张型（ABPA-B） （3）ABPA伴有高密度粘液嵌塞型（ABPA-HAM） （4）ABPA伴有慢性胸膜肺纤维化型（ABPA-CPF）,变应性支气管肺曲霉病,四、诊断试验：曲霉皮肤试验：诊断敏感度约90%外周血嗜酸粒细胞：1000/l血清总IgE水平：大多数建议以1000IU/ml为临界值血清曲霉特异性IgE抗体：视为ABPA特异性诊断指标，目前建议采用0.35kUA/L为临界值血清抗体沉淀素或特异性IgE抗体曲霉菌培养：阳性率39%-60%GM试验,变应性支气管肺曲霉病,五、诊断流程,变应性支气管肺曲霉病,六、临床分期： ABPA：I期 急性期 II期 缓解期 III期 复发加重期 IV期 激素依赖期 V期 纤维化期七、治疗：治疗目标：（1）控制哮喘症状；改善临床情况及肺部影像；（2）预防疾病复发及支气管扩张和CPA等并发症,变应性支气管肺曲霉病,治疗药物： 1.激素：口服激素是目前ABPA治疗首选 常用剂量与疗程： a）泼尼松龙0.5mg/kg/day，两周后改隔日一次，6-8 周后每两周减5-10mg，直至停药 b）泼尼松龙0.75mg/kg/day，服用6周，0.5mg/kg/day服用6周，之后每6周减5mg，总疗程6-12个月 c）大剂量吸入激素对治疗ABPA作用有限，当口服激素降至10mg/d以下时，吸入激素可控制哮喘,变应性支气管肺曲霉病,2.抗真菌药物： 口服唑类抗真菌药可通过降低真菌负荷减低机体免疫反应，缓解哮喘症状，使患者总IgE降低，预防急性加重，减少激素用量。 a）伊曲康唑，200mg，bid，口服16周，伊曲康唑可抑制激素在肝脏中的代谢，增强激素的作用 b）伏立康唑，泊沙康唑，用于伊曲康唑耐药或治疗失败者,变应性支气管肺曲霉病,3.其它治疗： a）奥马珠单抗，作为人IgE单克隆抗体，可有效改善患者临床症状，减少急性发作，降低口服激素剂量，但价格昂贵 b）支气管镜治疗，去除气道内粘液栓，改善症状和肺功能 c）雾化吸入两性霉素B，有诱发支气管痉挛的风险,ABPA（变应性支气管肺曲霉病）,ABPA（变应性支气管肺曲霉病）,ABPA（变应性支气管肺曲霉病）,ABPA（变应性支气管肺曲霉病）,2011年ATS指南 念珠菌病,一、念珠菌病的发生率 1、白色念珠菌仍是引发念珠菌血症的最为常见的念珠菌病，但是目前发现非白色念珠菌所致的念珠菌血症已占40%-50%。 2、增加ICU内非白色念珠菌血行感染的危险因素包括： 氟康唑的应用 中心静脉插管 抗菌药物治疗的时间等 3、念珠菌肺炎很少见,2011年ATS指南 念珠菌病,二、念珠菌血症的治疗 目前应用的抗菌药物有： 多稀类（两性霉素B和两性霉素B脂质体） 唑类（氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑） 棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）,2011年ATS指南 念珠菌病,二、念珠菌血症的治疗 1、拔除中心静脉插管 2、非白念对氟康唑原发耐药率很高，并且由于院内经 常预防性使用氟康唑，导致白念对氟康唑原发耐药 率也很高，氟康唑的使用疗效受到了一定的影响。 3、抗真菌疗程为最后一次阳性血培养后2周 4、眼部症状是念珠菌病的重要标志,2011年ATS指南 念珠菌病,念珠菌病的初始推荐治疗,2011年ATS指南 念珠菌病,念珠菌病的初始推荐治疗,血液病 恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（中国）,治疗原则,1、预防治疗2、经验治疗（拟诊治疗）3、临床诊断治疗（抢先治疗）4、确诊后治疗5、联合治疗,念珠菌感染( 念珠菌血症和播散性念珠菌感染),念珠菌感染( 念珠菌血症和播散性念珠菌感染),曲霉菌感染,经静脉给予两性霉素 B是治疗标准， 建议每 日剂量0 51 0 m gk g 。 伊曲康唑静脉注射对曲霉菌感染具和两性霉素 B同等的疗效，可给予伊 曲康唑静脉注 射 2 00m gd ( 第 1 、 2天负荷剂量 ： 2 0 0 m g ， 2次 d ) ，为了便于门诊患者治疗， 可序贯伊曲康唑 口 服液 200m g ，2次d 。伊曲康唑静脉注射的安全性和耐受性较两性霉素B好。 同时 ， 也可根据患者病情选用伏立康唑或卡泊芬净治疗。,病 例 讨 论,【病例】,患者男性，54岁主因“间断咳嗽、咳痰8年，喘憋2年余，加重伴发热10天”于2011-9-14收入院。8年来常于受凉、季节改变时出现咳嗽、咳痰；近2年伴发喘憋，每予对症治疗，上述症状可好转。,入院前10余天受凉后咳嗽，咳黄色粘痰，痰中少量血丝，伴咽痛、发热，Tmax38.1。（2012-9-10外院）血常规：WBC 10.68109/L，GR 62.2%。胸片：左下肺炎不除外，左肺门影增大，建议动态观察。,胸片（2011-9-11，外院）：,既往史：鼻中隔偏曲及过敏性鼻炎病史30年。慢性浅表性胃炎病史4年余。曾于30年前行鼻中隔矫正术，7年前行鼻中隔开放性手术。自述螨虫、咖喱及烟曲霉菌过敏。2008年行过敏原检测示曲霉菌强阳性（+）。吸烟30余年，10支/日。,入院情况,我院门诊予利复星，克拉霉素抗感染，易维适化痰治疗后仍发热，咳嗽、咳痰症状略有缓解。入院查体：T：37.3，P：68次/分，R：17次/分，BP：130/80mmHg，神清状可，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及散在湿罗音，以左肺为著，左肺可闻及干鸣音。心腹未及异常。,入院诊断： 慢性支气管炎急性发作 过敏性鼻炎,血气分析：PH 7.429，PCO2 35.80mmHg，PO2 70.80mHg，SO2 95.50，HCO3 23.20mmol/l，ABE -0.60mol/l。肺功能结果：VC 98.7%，FEV1/FVC 67.33%，FEV1 87.2%，弥散量降低，肺泡弥散量正常，气道弹性及粘性阻力正常。气道可逆试验阳性（FEV1绝对值提高大于200ml，改善率15.37%）。,诊疗经过,血常规：WBC 11.60109/L，GR 66.0%，LY 16.4%，EO 10.4%，CRP 61mg/L。病毒九项：单纯疱疹病毒I型IgM抗体，腺病毒11型IgM抗体：阳性。痰涂片找细菌：可见革兰阳性球菌及少量革兰阴性杆菌。痰找结核菌（3次）：未见抗酸杆菌。结核感染T细胞检测：阴性。痰诱导细胞计数：巨噬细胞22%，淋巴细胞3%，中性粒细胞68%，嗜酸性粒细胞7%。,胸部CT检查（2011-9-14）,支气管镜检查,患者行支气管镜检查：（2011-9-20）,支气管镜下所见： 左上叶尖后段、左下叶背段开口痰栓阻塞，左上叶尖后段开口狭窄，左下叶背段开口狭窄，未