特异性免疫治疗安全性.ppt

特异性免疫治疗安全性 福州儿童医院唐素萍 国外研究 1 国内研究 临床体会 2 3 对症 对因的综合治疗方案 全球哮喘防治创议GINA 变应性鼻炎及对哮喘的影响ARIA 过敏性疾病的有效治疗 Theproportionsofepisode freedaysinthefluticasonegroupandtheplacebogroupwere96percentand89percentduringthelasttwomonthsofthetreatmentperiod and84percentand87percentduringthelasttwomonthsoftheobservation GuilbertTW MorganWJ etal Long terminhaledcorticosteroidsinpreschoolchildrenathighriskforasthma NEnglJMed 2006May11 354 19 1985 97 单纯对症用药在停止治疗以后并不能长期改变疾病的进程 即不能改变哮喘症状的发展及继续改善肺功能 对症用药的局限性 舌下含服10年长期疗效观察 结论 对尘螨过敏的哮喘儿童进行4 5年舌下含服治疗终止后继续观察4 5年 发现舌下含服疗效持久存在 ClinExpAllergy2003 33 206 SCIT安全性 皮下注射是一种传统的给药方式 使用至今已有近百年历史 疗效已经得到确认1987年 美国变态反应 哮喘和免疫学学会 AAAAI 发表了一份完整的分析报告 其中包括了从1945 1984年间的46例死亡病例 30例有足够的可供分析的数据 这30例中的6例是由皮试而导致的 而另24例是由免疫治疗引起的 这些病例的平均年龄是33岁 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 1986年 英国药物安全委员会报告了26例自1957年以来与免疫治疗有关的死亡病例 这份报告强调了由于急性哮喘而导致死亡的重要性 英国将SCIT定为会引发严重不良反应 高风险的治疗方式 报道的系统性不良反应率为0 05 2 9 致命反应率为 SCIT安全性 两百万分之一 临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第17期 SCIT安全性 两百八十万分之一 1993年Reid等报道了1985 1989年期间15例因免疫治疗和2例因皮肤试验发生的死亡事件 并发现以上大多数死亡病例都伴有中重度哮喘 因此认为中重度哮喘是免疫治疗和皮肤试验中具有独立危险因素 研究中出现致死性不良反应的概率 临床耳鼻咽喉科杂志2005年9月第19卷第17期 早期研究SCIT不良反应发生率偏高 但是HURST等研究显示 1 144 000次注射系统性不良反应发生率为0 005 虽然发生率较低 但是还是有发生严重不良反应甚至是死亡的危险 SLIT由于安全性高渐渐得到关注 SCIT安全性 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 2例患者在使用花粉SCIT后出现了严重系统性不良反应 停止了SCIT 2位患者都随后转向更安全的SLIT SLIT的不良反应安全于SCIT 没有严重不良反应的报道 使用单一标准化变应原 非冲击疗法 SCIT安全性 Sublingualimmunotherapyhasasafersideeffectprofilethansubcutaneousimmunotherapy withnoreportedcasesofanaphylaxis Safetyofsublingualgrasspollenimmunotherapyafteranaphylaxis JLaryngolOtol 2008May23 1 2 SLIT报道显示其安全性远远高于SCIT 绝大多数SLIT安全性文献报道显示没有严重不良反应和威胁生命的不良反应 绝大多数反应只是轻微的 具有自限性的反应 只有少数需要使用症状控制药物和剂量调整 没有出现有关SLIT死亡的报道 SLIT安全性 早期研究 Thesafetyofsublingual swallowimmunotherapy ananalysisofpublishedstudies ClinExpAllergy2005 35 565 71 1999年DIRienzo报道 268例患儿 2 15岁 经过3个月到7个月的随访发现 96000次用药没有出现明显的副反应 3 患者出现过不良反应 不良反应发生率为0 0083 出现7例系统性反应包括胃肠道反应 眼痒和鼻炎 在没有经过治疗后缓解了 没有威胁生命的系统性不良反应发生 SLIT安全性 国外研究 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 2001年Andre通过8个双盲安慰剂对照临床试验显示 没有严重不良反应发生 治疗组在胃肠道和口部症状发生率高于对照组 从脱落上看 690例患者 包括218例儿童 31例脱落 安慰剂脱落11例 治疗20例 没有统计差异 总的看来 儿童和成人之间不良反应和脱落相似 SLIT安全性 国外研究 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 SIT安全性 关注点 1哮喘患者使用SIT安全性 2低龄患儿使用SIT安全性 由于早期的研究表明SCIT会增加威胁生命的哮喘的发生 所以哮喘患者使用SIT成为关注的问题 研究在哮喘患者使用SLIT安全性非常重要 PAJNO研究表明 344例5 12岁的哮喘患儿使用SLIT至少37个月 大约10 出现副反应 主要出现在递增期 大多数反应表现为疲劳和头痛 占出现反应患儿的4 4 没有明显证据表明与免疫治疗直接有关 SLIT安全性 哮喘患者 除了头痛和疲劳 其他不良反应发生率为0 015 仅有2例患者 0 88 出现喘息症状 1例轻度1例中度 没有严重不良反应发生 证实了SLIT的在哮喘患者使用中的安全性 SLIT安全性 哮喘患者 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 SLIT安全性 低龄儿童 在5岁以下低龄儿童中使用SLIT也是大家关注的焦点 Agostinis研究显示36例23个月 3岁10个月的哮喘和鼻炎患儿使用SLIT 2例出现胃肠道反应 发生率为0 0071 1例轻微 另1例中度在剂量调整后得到控制 此研究显示在5岁以下儿童中使用SLIT的安全性 SublingualImmunotherapy Past present paradigmforthefuture AreviewoftheliteratureOtolaryngology HeadandNeckSurgery 2007 136 S1 S20 SLIT安全性荟萃分析 全身性不良反应发生率 不良反应发生率与剂量的关系 高低剂量组间全身不良反应发生率差异则无统计学差异 不良反应发生率与剂量无依赖关系 SLIT不良反应发生率 CurrOpinAllergyClinImmunol2005 5 173 7 不良反应发生率 198553次用药 出现759例次不良反应 发生率为38 2 10000 没有出现严重不良反应 由于SLIT的高安全性和使用剂量范围较广 国外开始使用SLIT冲击疗法 很短时间内完成递增达到维持 文献报道使用冲击疗法 RUSH SLIT的安全性也得到了肯定 研究者甚至提出假设 没有必要是用缓慢递增过程甚至递增期可以省略等 SLIT安全性 冲击疗法 GidaroGB MarcucciF SensiL IncorvaiaC FratiF CiprandiG Thesafetyofsublingual swallowimmunotherapy ananalysisofpublishedstudies ClinExpAllergy2005 35 565 71 2006首次报道SLIT出现过2例严重不良反应 1例是使用混合变应原SLIT 出现严重不良反应 1例是使用标准化的乳胶变应原制剂进行冲击疗法SLIT出现过敏性休克 引起了全世界研究和关注 SLIT安全性 严重不良反应 混合种类 0 5ml链格孢属真菌 1 20W V 1 0ml标准猫毛 10000BAU ml 0 5ml狗上皮 1 10W V 0 25ml标准草混合液 10000BAU ml 1 0ml豚草混合液 1 20W V 0 5ml普通杂草混合液 1 20W V 合并3 7ml生理盐水 SLIT安全性 严重不良反应 多种过敏原混合的SLIT DunskyEH GoldsteinMF DvorinDJ BelecanechGA Anaphylaxistosublingualimmunotherapy Allergy2006 61 1235 第二天舌下含服6滴变应原几分钟后 两手出现皮疹 在服用抗组胺药物后得到控制 询问医师后建议继续使用 第三天再次舌下含服6滴变应原后手 腿出现皮疹 在最严重的时候 出现呼吸 行动困难 头昏眼花等症状 在这次后 患者停止了舌下脱敏治疗 SLIT安全性 严重不良反应 多种过敏原混合的SLIT DunskyEH GoldsteinMF DvorinDJ BelecanechGA Anaphylaxistosublingualimmunotherapy Allergy2006 61 1235 36岁的妇女使用乳胶进行舌下脱敏 选用冲击疗法 在4天内达到最大剂量 舌下含服25滴 500 g ml最高剂量和浓度20分钟后出现皮疹 同时伴随哮喘发作 出现过敏性休克 SLIT安全性 过敏性休克 About20minafterthemaximumscheduleddose thepatientshowedcutaneousrashandspreadingurticariafollowedatoncebyanasthmaattackandaseriousconditionofanaphylacticshockwithrequiredtreatmentinemergencyroom 过敏性休克的SLIT AnticoA PaganiM CremaA Anaphylaxisbylatexsublingualimmunotherapy Allergy2006 61 1236 7 SLIT安全性 冲击疗法方案 Thecaseherereportedconfirmsthatrarepossibility ForthisreasonmostallergistsdeemthatrushSLITcanbepractisedwithouthazards leadingwithindaystoareductionsymptoms SLIT安全性 过敏性休克 AziendaOspedalieraC虽然仅仅报道了1例SLIT休克 但是它否定了SLIT即使采用冲击疗法甚至省略递增过程等也是安全的假设 同时也说明了在一定范围内不良反应才无剂量依赖关系 SLIT的安全性立即成了关注的热点 出现过敏性休克后 AziendaOspedalieraC将冲击疗法改为普通的渐进递增疗法 usual 重新开始舌下脱敏 发现患者最大耐受剂量为2滴 500 g ml 在20个月SLIT后 患者皮肤点刺试验表明敏感性明显减低 同时耐受剂量增加为3滴 在出现过敏性休克后 使用更安全递增方式的SLIT 2年后同样可以脱敏成功 SLIT安全性 休克后再次脱敏 AnticoA PaganiM CremaA Priming likeeffectandsuccessfuldesensitizationafteranaphylacticshockbylatexsublingualimmunotherapy EurAnnAllergyClinImmunol 2007Oct 39 8 259 61 国外研究 1 国内研究 临床体会 2 3 SCIT安全性 国内研究 采用问卷方式作1974 1995年回顾性调查 发函给使用SMU Df免疫治疗的医院和医师 问卷评估1974 1995年用皮下注射粉尘螨变应原使用 846342例次中发生142例次全身性不良反应 总发生率为0 0168 其中全身性荨麻疹 哮喘大发作 血管神经性水肿和过敏性休克的发生例次分别为69例次 65例次 6例次和2例次 其发生率依次为0 0082 0 0077 0 0007 和0 0002 百万分之七和百万分之二 尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析 中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999 17 5 2744276 SCIT安全性 国内研究 发生全身性不良反应的时期 皮试时发生不良反应共有18例次 免疫治疗剂量递增期最多为96例次 剂量维持期14例次 不详l4例次 在剂量递增期96例次中有3例次 即3 发生在第一次注射时 出现全身性不良反应的时间 全身性不良反应在注射后30min内出现的有32例次 1h与2h各6例次 后期反应3h 48h为88例次 由此可见强调病员注射后在门诊室留察30min是有必要的 以防即刻反应出现 后期反应3h 48h诱发哮喘大发作的机率最高 尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析 中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999 17 5 2744276 SCIT安全性 国内研究 不良反应的原因分析 反馈41例次全身性不良反应发生的原因归纳如下 哮喘发作期注射诱发22例次 注射浓度过大差错14例次 注射剂量过大 1 5000w vlm1 差错3例次 肌肉注射差错1例次和间断治疗时间过长未减量1例次 虽然皮下注射休克发生率极小 但仍然应该提高警惕 尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎安全性分析 中国寄生虫学与寄生虫病杂志1999 17 5 2744276 SLIT安全性分析 2007年10月中华儿科杂志发表了舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价 目的 评估舌下特异性免疫治疗药物 粉尘螨滴剂 治疗儿童过敏性哮喘和鼻炎的疗效和安全性方法 采用随机 双盲 安慰剂对照 平行分组的研究方法 将278例年龄4 18岁粉尘螨过敏的哮喘和 或 鼻炎患儿随机分为治疗组 139例 和安慰剂组 139例 分别给与舌下含服 粉尘螨滴剂 和安慰剂 治疗第2 3 4 6 10 14 18 22周进行随访 治疗25周结束疗效和安全性观察 曹兰芳 陆权 顾洪亮等 舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价 中华儿科杂志20074510 736 741 SLIT安全性分析 临床试验期间278例患儿共有60人发生不良事件 共计99例次 其中试验组33人 计55例次 对照组27人 计44例次 但两组差别无统计学意义 P 0 05 99例次不良事件中与研究药物有关及可能有关的20例 试验组12例 对照组8例 主要表现为局部皮疹 有4例 试验组3例 对照组1例 因不良事件退出治疗组不良反应发生率为22 6 10000 曹兰芳 陆权 顾洪亮等 舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎的临床评价 中华儿科杂志20074510 736 741 国外研究 1 国内研究 临床体会 2 3 SCIT 临床安全性体会 我院哮喘防治中心与丹麦爱尔开公司合作引进了 安脱达 螨标准化变应原 于2005年4月至今共入组患儿23例其中男14例 女9例 共有7人发生不良事件 总注射384例次 发生全身不良反应哮喘症状发作3例次 胸闷6例次 荨麻疹1例次 湿疹鼻痒加重1例次 无发生全身严重不良反应事件 发生局部不良反应注射部位局部红晕15例次 范围3 5cm SCIT 不良反应分析 哮喘症状发作3例次 均为轻度哮喘发作 其中2例是发生在剂量递增期 其中1例在注射第一瓶第一次剂量20分钟后 出现胸闷哮喘发作 3例患儿经万托林雾化后哮喘症状均缓解 家长因担忧不良反应而停止SIT 在免疫治疗过程中 因各种原因脱落患儿15例 其中2例到香港就读 在香港继续免疫治疗外 终止治疗人数为13例 占总治疗人数的56 5 脱落的原因调查分析 7例担心不良反应 2例外地患儿因交通不便 2例患儿因不接受注射 2例治疗费用过高 SLIT安全性 临床体会 我院哮喘防治中心于2007年10月开始使用 粉尘螨滴剂 浙江我武生物科技有限公司提供 进行舌下特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘和变应性鼻炎入选病例62例 男36例 女18例 治疗期间无一例严重不良反应发生 全身不良反应2例占3 2 其中1例在服用第4瓶时 出现哮喘轻度发作 使用万托林气雾剂吸入后咳喘缓解 1例表现局部皮疹及胃部不适 局部不良反应舌下感觉麻 痒1例 占1 6 SLIT不良反应分析 1例患儿在增加浓度时 出现轻度哮喘发作 我们采取逐渐增加滴数方法 先用4号1滴服用1周后再增加到2滴 渐增至3滴服用 患儿未出现哮喘发作 1例出现胃部不适 经改在晚上临睡前服用患儿症状消失 并采取逐渐增加滴数方法 待皮疹消退后再维持用药 对1例局部感觉麻 痒患儿 将一次剂量分次滴入 另加少量凉开水含服 SLIT安全性 总结 1虽然SLIT安全性高 但是还是建议使用国际上推荐的单一标准化的变应原进行脱敏治疗 2脱敏治疗建议递增过程是一个患者可以接受的循序渐进的过程 不建议使用冲击疗法 3国内SLIT安全性的研究较少 有待研究进一步研究 参考文献 WHOpositionpaper Allergenimmuno